Вирусологический ликбез. Респираторно-синцитиальный вирус
«Паспортные данные RSV
Респираторно-синцитиальный вирус/Respiratory Syncytial Virus (RSV) был открыт в 1955г. В чувствительных клеточных культурах он вызывает слияние клеток (образование синцитиев). Ответственен за этот эффект вирусный оболочечный белок F, который обеспечивает слияния (fusion) оболочки вируса и поверхностной мембраны клетки.
Долгое время RSV относили к парамиксовирусам (семейство Paramixoviridae), для которых характерно наличие в оболочке белка F. Но в 2016 году для RSV было выделено «персональное» семейство - Pneumoviridae и род Orthopneumovirus. Его официальное название - ортопневмовирус человека. Впрочем, эти «классификационные разборки» в контексте медицинского значения RSV роли не играют. Поэтому перехожу к делу.
Для кого RSV опасен?
Жертвами этого вируса, к сожалению, иногда и в прямом смысле, становятся самые маленькие и самые старые. Среди детей подавляющее большинство поражённых RSV младше 2 лет, причем, риск наибольший в первые 2-3 месяца жизни, но повышенная опасность сохраняется до 5-летнего возраста. Считается, что для лиц почтенного возраста опасность RSV значительно повышается начиная с 65 лет. Но эта «демаркационная линия» размыта и может быть смещена в сторону более молодого возраста.
Что «атакует» RSV?
В тех случаях, когда инфекция RSV проявляется клинически (она может быть и бессимптомной), имеет место либо ОРЗ, либо обширное воспалительное поражение дыхательных путей, вплоть до пневмонии. У детишек двух лет и младше эпицентром поражения лёгких являются очень мелкие бронхи, которые называются бронхиолами. Отсюда и названия соответствующего педиатрического заболевания - RSV бронхиолит. Как правило, детишек с бронхиолитом лечат в стационаре. Большинство выздоравливает, но случаются и летальные исходы, даже при возможности использования всего арсенала интенсивной терапии (в США от бронхиолита умирает 100-500 детей в год). В бедных странах RSV ежегодно уносит 100-200 тысяч жизней детей до года, уступая в этом отношении только малярии. В старшей возрастной группе такой выраженной избирательности поражения лёгких RSV нет, патологический процесс захватывает нижние отделы дыхательной системы. Худший вариант это RSV-пневмония. В средней возрастной группе инфекция RSV либо бессимптомна, либо проявляется как ОРЗ.
Эффективных анти-RSV препаратов нет
Некоторое время при лечении бронхиолита надежды возлагались на аэрозольное введение рибавирина (это противовирусный препарат широкого спектра действия). Это даже вошло в учебники. Но, в конечном итоге, был сделан вывод о неэффективности такой терапии.
Надежды возлагались и на palivizumab (это моноклональные антитела, о них подробнее ниже). Но для лечения бронхиолита этот препарат оказался неэффективным (профилактика - другое дело!).
Впрочем, в большинстве случаев адекватное стационарное лечение, и, если необходима, интенсивная терапия, позволяют добиться выздоровления.
Профилактика бронхиолита
Уберечь детишек от заражения RSV практически невозможно. К счастью, бронхиолит развивается далеко не у всех, заразившихся RSV. Более того, большинство детишек переносит встречу с вирусом относительно легко (лёгкое ОРЗ или бессимптомная инфекция). Моноклональные вируснейтрализующие антитела palivizumab (торговое название Synagis) позволяют предотвращать тяжелый бронхиолит с эффективностью в районе 60%-70%. Для этого нужно вводить palivizumab ребёнку внутримышечно, раз в месяц, в первый для него сезон RSV. К сожалению, профилактические применение palivizumab ограничено высокой ценой этого препарата.
Недавно, появился пролонгированный аналог palivizumab, который называется nirsevimab (торговое название Beyfortus). Это тоже вируснейтрализующие «очеловеченные» моноклональные антитела против белка F RSV. Их надо вводить лишь один раз в начале сезона. Пока этот препарат разрешён только в EС.
Вакцинация против RSV
Впервые клиническое испытание вакцины-кандидата было проведено в 1965-66гг. И первый блин оказался комом, да ещё каким… Вакцина не только не защищала от бронхиолита, вакцинация утяжеляла заболевание и в двух случаях у вакцинированных детей оно закончилось летально. Так был открыт феномен «иммунологического усиления», ставший широко известным в 2020г под именем ADE (Antibody-Dependent Enhancement - антитело-зависимое усиление). Но это отдельная история. Вакцинное же «проклятие» довлело над этой областью почти 50 лет. Все попытки разработать RSV вакцину заканчивались неудачей. Наконец в 2011-2013 годах была сделано несколько важных открытий, вселивших надежду, что «проклятие» будет снято.
F-белок фиксированные в конфигурации «пред-слияния (pre-fusion)
Антитела, нейтрализующие RSV, направлены против белка F. В начале 2000-х было установлено, что есть две формы белка F - до слияния (pre-fusion) и после слияния (post-fusion). А в 2011-2013гг было доказано, что большинство антител, нейтрализующих RSV, направлены против эпитопов белка F, которые имеются у этого белка только тогда, когда он находится в нестабильной pre-fusion конфигурации. Далее была определена 3-D структура pre-fusion формы F белка и найден способ его фиксации в такой конфигурации «обогащённой» нейтрализационными эпитопами. Ключевую роль в этом сыграл американский молекулярный биолог Jason McLellan. Возможность наработки стабильного белка F в pre-fusion конфигурации дала старт новому поколению вакцин-кандидатов против RSV.
Кого вакцинировать?
Есть три потенциальных «контингента» для вакцинации против RSV: 1) люди в возрасте 65 (60) лет и старше; 2) детишки в первые месяцы/первый год жизни; 3) беременные женщины. Пока на повестке дня только вакцинация против RSV в старшей возрастной группе.
Вакцины против RSV готовые «к выходу»
На сегодня вакцин против RSV разрешённых регуляторами нет. Наиболее близки к получению разрешения (FDA) две вакцины: ABRYSVO (RSVpreF) компании Pfizer и AREXVY (RSVPreF3 + AS01e), компании GlaxoSmithKlein (GSK). Обе уже одобрены комитетом независимых экспертов VRBPAC (Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee) к решениям которого, как правило, FDA прислушивается (подробнее здесь: https://prof-afv.livejournal.com/151730.html и https://prof-afv.livejournal.com/152081.html ).
На подходе ещё несколько вакцины против RSV, и, что интереснее, испытывались некоторые из них не только на пожилых, но на беременных.
Проф_АФВ