Болезнь Альцгеймера
Дефиниция. Болезнь Альцгеймера [БА] представляет собой наиболее распространенную форму первичных (генетически детерминированных) дегенеративных (т.е. обусловленных постепенной гибель нейронов коры больших полушарий головного мозга) деменций позднего возраста (до 60 - 70% всех случаев деменции), которая характеризуется постепенным малозаметным началом в пресенильном или старческом возрасте, неуклонным прогрессированием расстройств памяти и высших корковых функций (праксиса, гнозиса, речи, интеллекта) вплоть до тотального распада психической деятельности в целом, а также характерным комплексом нейропатологических и нейрохимических признаков (синоним БА - деменция альцгеймеровского типа).
читайте также статью: Деменция (на laesus-de-liro.livejournal.com) [ читать]
Этиология (и факторы риска). При наследственных формах БА основными генами, отвечающими за ее развитие, являются: [1] ген, кодирующий предшественник амилоидного белка (amyloid precursor protein, APP, 21-я хромосома), [2] гены, кодирующие ферменты (т.н. альфа-, бета- и гамма-секретазы), которые, в свою очередь, метаболизируют АРР: пресенилин 1 (14-я хромосома), пресенилин 2 (1-я хромосома). При спорадических формах БА особого внимания заслуживает гетеро- или гомозиготное носительство 4-й изоформы гена аполипопротеина Е (ApoE 4) - у таких пациентов БА развивается раньше и обычно имеет более злокачественное течение, чем у людей со 2-й или 3-й изоформами ApoE (ApoE - белок с множественными функциями, который экспрессируется в головном мозге, но не в нейронах, а в глиальных клетках; ApoE участвует в процессах регенерации при повреждениях центральной нервной системы; доказано участие АпоЕ в компенсаторном холинергическом синаптогенезе; показана взаимосвязь генотипа ApoE и холинергического дефицита при БА: снижение активности ацетилхолинтрансферазы в гиппокампе и височной коре обратно пропорционально числу копий аллеля гена ApoE4; до конца механизм участия гена ApoE в генезе БА неясен).
Следует отметить, что развитие и прогрессирование БА определяются генетическими факторами лишь у 10% всех пациентов с БА (так называемая «чистая» БА, или БА с ранним началом). В остальных случаях на скорость развития нейродегенеративного процесса оказывают влияние многие факторы (риска). Пожилой возраст является наиболее сильным фактором риска БА. Пик заболеваемости БА приходится на 80 - 90 годы жизни: переход через 80-летний рубеж утраивает риск развития данного заболевания (распространенность БА среди лиц старше 85 лет составляет 25 - 30%). Большое значение имеет также семейный анамнез по данному заболеванию, особенно при его начале в возрасте до 65 лет. Считается, что риск развития БА в 4 раза выше у близких родственников больных и в 40 раз - при наличии в роду двух и более случаев деменции. По эпидемиологическим данным, около 30% больных с БА имеют родственников, болевших БА. Наличие в семейном анамнезе указаний на возникновение синдрома Дауна также является фактором риска развития БА. К другим факторам, повышающим риск развития БА, относятся: неконтролируемая артериальная гипертензия в среднем и пожилом возрасте, атеросклероз магистральных артерий головы, гиперлипидемия, гипергомоцистеинемия, сахарный диабет, избыточный вес, гиподинамия, хроническая гипоксия (например, при заболеваниях дыхательных путей), черепно-мозговая травма в анамнезе, низкий уровень образования, низкая интеллектуальная активность в течение жизни, эпизоды депрессии в молодом и среднем возрасте, женский пол.
Патогенез. Отправной точкой патогенеза БА (согласно наиболее обсуждаемой «амилоидной гипотезе») является нарушение метаболизма предшественника амилоидного белка (ПАБ). Установленные в настоящее время гены БА (см. выше) либо непосредственно кодируют данный белок, либо метаболизирующие его ферменты. В норме ПАБ расщепляется ферментом альфа-секретазой на одинаковые по величине полипептиды, которые не являются патогенными. При генетической дефектности данного белка или дефектности ферментных систем, ПАБ расщепляется бета- и гамма-секретазами на различные по длине фрагменты. При этом длинные фрагменты (альфа-бета-42) являются нерастворимыми и поэтому откладываются в паренхиме головного мозга и стенках церебральных сосудов (стадия диффузного церебрального амилоидоза). Далее в паренхиме головного мозга происходит агрегация нерастворимых фрагментов в патологический белок - бета-амилоид. «Гнездные» отложения данного белка в паренхиме головного мозга называют сенильными бляшками. Отложение амилоидного белка в церебральных сосудах приводит к развитию церебральной амилоидной ангиопатии, которая является одной из причин хронической ишемии мозга.
читайте также статью: Амилоидоз (на laesus-de-liro.livejournal.com) [ читать]
Бета-амилоид и нерастворимые фракции диффузного амилоидного белка обладают нейротоксическими свойствами. В эксперименте показано, что на фоне церебрального амилоидоза активируются тканевые медиаторы воспаления, усиливается выброс возбуждающих медиаторов (глутамат, аспартат и др.), повышается образование свободных радикалов. Результатом всего этого сложного каскада событий является повреждение нейрональных мембран, индикатором которого является образование внутри клеток нейрофибриллярных сплетений (НФС). НФС представляют собой фрагменты биохимически измененной внутренней мембраны нейрона и содержат гиперфосфорилированный тау-протеин. В норме тау-протеин является одним из основных белков внутренней мембраны нейронов. Наличие внутриклеточных НФС свидетельствует о необратимом повреждении клетки и ее скорой гибели, после которой НФС выходят в межклеточное пространство («НФС-призраки»). В первую очередь и в наибольшей степени страдают нейроны, окружающие сенильные бляшки.
Таким образом, патологическая анатомия БА представлена тремя основными видами изменений: [1] сенильными бляшками, [2] внутриклеточными НФС и [3] церебральной атрофией. Церебральная атрофия проявляется уменьшением объема и массы мозга, расширением корковых борозд и желудочковой системы (наибольшая выраженность атрофических изменений отмечается в гиппокампе и функционально связанных с ним глубинных отделах височных долей головного мозга; затем патологические изменения последовательно развиваются в задних отделах височных долей и в теменных долях головного мозга; относительно ранним событием патогенеза БА является поражение ядра Мейнерта и безымянного вещества, которые являются началом восходящих ацетилхолин-ергических путей в различные отделы головного мозга; наиболее поздно в патологический процесс вовлекаются конвекситальные отделы лобной коры и первичные моторные и сенсорные зоны).
Следует отметить, что начальные признаки альцгеймеровской дегенерации, такие как диффузный церебральный амилоидоз и даже сенильные бляшки, обнаруживаются у подавляющего большинства старых людей с нормальными по возрасту когнитивными функциями. Поэтому обязательным морфологическим критерием диагноза БА является присутствие не только ранних, но и поздних признаков БА, таких как НФС и гибель нейронов. Имеет значение также выраженность изменений. При этом степень когнитивных нарушений коррелирует с уменьшением числа нейронов и синапсов между ними и не коррелирует с выраженностью церебрального амилоидоза. Наличие другого сопутствующего патологического процесса в головном мозге, даже незначительно выраженного, ведет к клинической манифестации синдрома деменции на более ранних этапах дегенеративного процесса. Речь идет в первую очередь о сосудистой мозговой недостаточности, которая укорачивает доклиническую фазу БА и переводит бессимптомный процесс в симптомный. Вероятно, поэтому БА разделяет с цереброваскулярной патологией общие факторы риска (артериальная гипертензия, атеросклероз, гиперлипидемия, гипергомоцистеинемия, сахарный диабет), а своевременная коррекция указанных нарушений ведет к отсрочке наступления деменции. С момента начала морфологических изменений в головном мозге до развития первых симптомов болезни проходит примерно 10 - 15 лет.
Клиника. Выделяют два клинических типа БА: [1] БА с ранним началом (условно до 65 лет, но чаще в возрасте 40 - 55 лет; синонимы: тип 2 БА, пресенильная деменция альцгеймеровского типа) развивается преимущественно в пресенильном возрасте, сопровождается неуклонным прогрессированием нарушений памяти, интеллектуальной деятельности и высших корковых функций и приводит к развитию тотальной деменции с выраженными расстройствами речи, праксиса и оптико-пространственной деятельности (афато-апракто-агностическая деменция); [2] БА с поздним началом (условно после 65 лет; синонимы: тип 1 БА, сенильная деменция альцгеймеровского типа) начинается в преобладающем большинстве случаев в старческом или (реже) пожилом возрасте с малозаметных нарушений памяти, общего интеллектуального снижения и личностных изменений, дальнейшем при неуклонном прогрессировании развивается тотальная деменция амнестического типа, сопровождающаяся общим снижением высших корковых функций, которые (в отличие от пресенильной БА) относительно редко достигают степени тяжелых корковых очаговых расстройств; носительство 4-й изоформы гена ApoE (ApoE4) в настоящее время признано главным генетическим фактором риска развития БА с поздним началом; [3] кроме того, предусмотрено выделение атипичной БА иди деменции смешанного типа, т. е. сочетания проявлений, характерных для БА и сосудистой деменции. Продолжительность БА в среднем составляет 8 - 10 лет, но возможно ее более длительное, затяжное течение (до 20 лет) или катастрофическое - от 2 до 4 лет.
Запомните! При появлении клинических симптомов болезни особое внимание следует уделять характеру нарушений памяти. Нарушения памяти - первый симптом заболевания. Типично нарушение припоминания недавних событий, хотя с развитием заболевания утрачивается память об отдаленных событиях, а затем - припоминание ключевых моментов жизни (брак, имя супруга или супруги, количество, имена и даты рождения детей, профессия, собственное имя и дата рождения). Нарушения памяти носят особый «гиппокампальный» характер - при запоминании слов или зрительных образов у пациента снижен объем отсроченного (через 5 мин или более) воспроизведения информации по сравнению с непосредственным (сразу же после заучивания). Организующие методики (подсказки, помогающие заучиванию материала) не облегчают запоминания. При воспроизведении заученного материала отмечаются «посторонние вплетения» - так, пациент может называть слова, которые он не учил.
Диагностика. В настоящее время БА может быть диагностирована до развития клинических симптомов. Так, с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) при БА можно выявить уменьшение объема гиппокампа, миндалины, медиальных отделов височной доли, задней части поясной извилины. Выраженность атрофии обычно не коррелирует с тяжестью симптомов болезни при уже сформированной клинической картине БА, но данные нейровизуализации могут быть полезными как дополнительный, подтверждающий заболевание признак. При выполнении функциональной нейровизуализации можно установить диагноз БА с высокой степенью достоверности, в том числе и на доклинических стадиях заболевания. Так, позитронно-эмиссионная томография ( ПЭТ) с питтсбургской субстанцией (PIB) позволяет выявить накопление амилоидного белка в церебральных структурах до развития симптомов нарушения памяти. На клинических стадиях БА подтверждающим заболевание методом может быть выявление функционально гипоактивных зон коры (оценка перфузии и метаболизма глюкозы с помощью ПЭТ). Определение биомаркеров в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) позволяет выявить уже существующую БА как на доклинических, так и на ранних клинических стадиях. Биомаркеры - соединения, встречающиеся при определенной патологии, их наличие является подтверждением диагноза. Для БА это бета-амилоид и тау-протеин. В норме бета-амилоид также может присутствовать в ЦСЖ, при этом его концентрация у здоровых выше, чем у пациентов с БА - при развитии БА происходит накопление амилоидного белка в тканях головного мозга, и его концентрация в ЦСЖ снижается. Указанные изменения сочетаются с повышением уровня тау-протеина и появлением его особой формы - гиперфосфорилированного тау-протеина. Концентрация тау-протеина в ЦСЖ повышается при гибели нейронов церебральных структур, например при инсульте, энцефалите, генерализованном эпилептическом припадке и т. д. Гиперфосфорилированный тау-протеин считается специфическим для БА соединением. Таким образом, заболевание может быть установлено при одновременном снижении уровня амилоидного белка и повышении уровня тау-протеина в ЦСЖ в сочетании с появлением гиперфосфорилированных форм тау-белка. В ряде случаев, особенно при семейных формах БА, может быть полезно генетическое исследование.
Современные представления о диагностике БА нашли отражение в новых «исследовательских» критериях данного заболевания. Исследовательские критерии диагноза БА (по B. Dubois и соавт.):
нарушения памяти, которые характеризуются: [1] постепенным прогрессированием (не менее 6 месяцев), по свидетельству пациента или его родственников; [2] объективными нарушениями эпизодической памяти по данным нейропсихологического тестирования (при этом нарушения памяти не корригируются подсказками при воспроизведении или предоставлением множественного выбора); [3] нарушениями эпизодической памяти, которые носят изолированный характер или сочетаются с другими когнитивными расстройствами;
один из следующих признаков: [1] атрофия медиальных отделов височной доли по данным нейровизуализации; [2] специфические для БА изменения в ЦСЖ (уменьшение содержание амилоидных олигомеров, увеличение содержания тау-протеина); [3] гипометаболизм височно-теменных отделов или церебральный амилоидоз по данным ПЭТ.
ОБНОВЛЕННЫЕ КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ БА
Экспертами NIA (National Institute on Aging - Национального института старения) выделены три стадии БА:
[1] бессимптомная доклиническая - использование биомаркеров является основным методом диагностики (см. таблицу); эти изменения могут соответствовать категории «легких когнитивных нарушений»; кроме того, эту же доклиническую стадию предложено диагностировать у лиц с носительством патологической изоформы гена apoЕ, а также у носителей аутосомно-доминантных мутаций. B. Dubois et al. предложили выделять бессимптомных лиц (пациенты с наличием биомаркеров альцгеймеровской патологии, у которых может не развиться клиническая стадия, имеющих риск развития БА) и доклиническую БА (лица с носительством аутосомно-доминантных мутаций, что предполагает обязательное дальнейшее прогрессирование заболевания);
читайте также пост: Альцгеймеровский синдром (на laesus-de-liro.livejournal.com) [ читать]
[2] преддементная - соответствует умеренному когнитивному нарушению (УКН); критерии диагностики УКН как преддементной стадии БА разработаны в двух вариантах - с использованием только клинических признаков и с дополнительным определением биомаркеров (см. таблицу);
[3] деменция (см. таблицу).
Лечение. Лечение БА должно проводиться комплексно с использованием разных препаратов, действие которых направлено на важнейшие механизмы развития заболевания. Основные направления лечения: компенсаторная, т.е. заместительная, терапия (основана на восполнении нейротрансмиттерного дефицита в различных медиаторных системах: холинергической, глутаматергической, серотонинергической), нейропротективная терапия, психофармакотерапия продуктивных психических расстройств, психологическая коррекция, уход за больными. К препаратам базисной симптоматической терапии при БА относят два класса лекарственных средств: [1] ингибиторы центральной ацетилхолинэстеразы (АХЭС-И), аиболее эффективными и часто применяемыми среди них являются ривастигмин, галантамин, донепезил; [2] антагонист N-метил D-аспартат (NMDA)-рецепторов - мемантина гидрохлорид (акатинол мемантин). Хорошо известно положительное действие этих препаратов при легкой и умеренной деменции. К сожалению, для большей части препаратов из группы ноотропной терапии нет доказывающих их эффективность результатов двойных слепых рандомизированных плацебоконтролируемых исследований, что не соответствует современным стандартам оценки фармакоэффективности лекарственных средств. В связи с обязательным наличием необходимой доказательной базы для рекомендации препарата к использованию следует отметить церебролизин. Выполненные в соответствии с необходимыми стандартами клинические исследования показали эффективность его применения как дополнительного симптоматического средства при БА. К нелекарственным методам лечения когнитивных нарушений относятся: диета, когнитивно-моторный тренинг, психологические и поведенческие методы коррекции, психотерапевтические подходы, медитация и йога. Физическая активность и тренировки также положи- тельно влияют на когнитивные функции. Часто используемыми методами являются аэробные нагрузки, упражнения на сопротивление, растяжение, силовой и баланс-тренинг, а также обучение выполнению двойной задачи. Предпочтение отдается аэробному тренингу.
о нефармакологических подходах в лечении БА читайте в статье «Болезнь Альцгеймера: фармакологические и нефармакологические подходы к коррекции психоневрологических расстройств» Менделевич Е.Г.; Кафедра неврологии и реабилитации ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет», Казань, Республика Татарстан (журнал «Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика» №3, 2018) [читать]
Подробнее о БА в следующих источниках:
статья «Болезнь Альцгеймера» Коберская Н.Н.; ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» МЗ РФ, Москва (журнал «Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика» 2019, Прил. 3) [читать];
статья «Актуальные аспекты диагностики и лечения болезни Альцгеймера (на основе современных зарубежных рекомендаций)» М.В. Нестерова, Уральский государственный медицинский университет (журнал «Медицинский совет» №6, 2018) [читать];
статья «Новый взгляд на патогенез болезни Альцгеймера: современные представления о клиренсе амилоида» Лобзин В.Ю., Колмакова К.А., Емелин А.Ю.; Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова, Санкт-Петербург (журнал «Обозрение психиатрии и медицинской психологии» №2, 2018) [читать];
статья «Ведение пациентов с болезнью Альцгеймера» В.А. Парфенов, А.Р. Кабаева; Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (журнал «Медицинский совет», №1, 2018) [читать];
статья «Болезнь Альцгеймера: новые критерии диагностики и терапевтические аспекты в зависимости от стадии болезни» Н.Н. Коберская, Первый Московский государственный университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (журнал «Медицинский совет» №10, 2017) [читать];
статья «Нейровизуализационные методы диагностики болезни Альцгеймера и цереброваскулярных заболеваний, сопровождающихся когнитивными нарушениями» Литвиненко И.В., Емелин А.Ю., Лобзин В.Ю., Колмакова К.А.; ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ, Санкт-Петербург (журнал «Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика» 2019, Прил. 3) [читать];
статья «Экстрапирамидные нарушения при болезни Альцгеймера: значение для дифференциального диагноза и ведения пациентов» Захаров В.В., Кабаева А.Р.; ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» МЗ РФ, Москва (Неврологический журнал, №4, 2017) [читать];
[больше статей]статья «Ранняя диагностика и терапия болезни Альцгеймера» Н.Н. Коберская, Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (журнал «Эффективная фармакотерапия» №31, 2017 [читать];
статья «Современные представления о патогенезе болезни Альцгеймера: новые подходы к фармако-терапии (обзор)» Ю.К. Комлева, Н.В. Кувачева, О.Л. Лопатина, Я.В. Горина, О.В. Фролова, Е.А. Тепляшина, М.М. Петрова, А.Б. Салмина; Красноярский государственный медицинский университет им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого (журнал «Современные технологии в медицине» №3, 2015) [читать];
статья «Бета-амилоид и Тау-белок: структура, взаимодействие и прионоподобные свойства» О. Г. Татарникова, М. А. Орлов, Н. В. Бобкова; Институт биофизики клетки РАН, Московская обл., Пущино; Пущинский государственный естественно-научный институт, Московская обл., Пущино (журнал «Успехи биологической химии» т. 55, 2015) [читать];
статья «Некоторые генетические аспекты развития и лечения болезни Альцгеймера» Преображенская И.С., Сницкая Н.С.; ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова», Москва, Россия (журнал «Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика» №4, 2014) [читать];
статья «Доклиническая стадия болезни Альцгеймера (Обзор иностранной литературы)» А.Г. Власенко, Д.К. Моррис, М.А. Минтон, С.Н. Иллариошкин; Отделение радиологии медицинского факультета Вашингтонского университета, Сент Луис, США; Исследовательский центр по изучению болезни Альцгеймера при отделении неврологии медицинского факультета Вашингтонского университета, Сент Луис, США; Радиофармацевтическая компания «Avid Radiopharmaceuticals», Филадельфия, США; Научный центр неврологии РАМН, Москва (Неврологический журнал, №2, 2012) [читать];
статья «Новые критерии диагностики болезни Альцгеймера» А.Ю. Емелин; Кафедра нервных болезней ВМА им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург (журнал «Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика» №4, 2011) [читать];
статья «Диагностика и лечение болезни Альцгеймера» Науменко А.А., Громова Д.О., Трофимова Н.В., Преображенская И.С.; Кафедра нервных болезней и нейрохирургии ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва (журнал «Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика» №4, 2016) [читать];
статья «Лечение болезни Альцгеймера» Тювина Н.А., Балабанова В.В.; Кафедра психиатрии и наркологии ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва (журнал «Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика» №3, 2015) [читать];
статья «Лечение когнитивного дефицита при болезни Альцгеймера» [обзор статьи C. Campos et al. «Treatment of Cognitive Deficits in Alzheimer’s disease: A psychopharmacological review», опубликованной в журнале Psychiatria Danubina (2016; Vol. 28, №1;2-13), в которой описана эффективность ингибиторов холинэстеразы (иХЭ) и агонистов рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) в лечении когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера] (подготовила Лариса Калашник; журнал «Нейроnews» №10(84), 2016) [читать];
статья «Новые методы лечения болезни Альцгеймера, находящиеся на стадиях клинических испытаний» Скибина К.П.; Харьковский Национальный Медицинский Университет (2013) [читать];
статья «Современные подходы к терапии при болезни Альцгеймера: от амилоида к поиску новых мишеней» Д.И. Родин, А.Л. Шварцман, С.В. Саранцева; НИЦ «Курчатовский институт» Петербургского института ядерной физики имени Б. П. Константинова; Институт экспериментальной медицины, Санкт-Петербург (Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Т. XXI, №1, 2014) [читать];
статья «Профилактика болезни Альцгеймера» В.А. Парфенов; Кафедра нервных болезней ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва (журнал «Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика» №3, 2011) [читать];
проект «Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни Альцгеймера» Министерство здравоохранения и социального развития РФ, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр психического здоровья» Российской академии медицинских наук (2013) [читать];
руководство для врачей «Деменции» Н.Н. Яхно, В.В. Захаров, А.Б. Локшина, Н.Н. Коберская, Э.А. Мхитарян (изд. 3-е, Москва, «МЕДпресс-информ» 2011, стр. 53 - 75) [читать];
статья «Фармакотерапия и деменция» М.Ю. Дробижев, А.В. Федотова, С.В. Кикта, E.Ю. Антохин, ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова», Москва, Россия; ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова», Москва, Россия; ФГБУ «Поликлиника №3» медицинского центра Управления делами Президента РФ, Москва, Россия; ГБОУ ВПО «Оренбургский государственный медицинский университет» МЗ РФ, Оренбург, Россия (Журнал неврологии и психиатрии, №10, 2016) [читать]