Эффективность моноклональных человеческих нейтрализующих антител при амбулаторном лечении COVID-19
Недавно у меня был пост «Чем лечат COVID-19 у президента Трампа» ( https://prof-afv.livejournal.com/44610.html ). В нём, помимо прочего, был упомянут препарат REGN-COV2 (фирмы Regeneron), который представляет собой смесь двух человеческих моноклональных вируснейтрализующих антител, направленных против белка S вируса SARS-CoV-2. В этом же посте описаны преимущества использования моноклональных антител по сравнению с классической терапией плазмой выздоровевших.
Логика использования антител, нейтрализующих SARS-CoV-2, при лечении COVID-19 чрезвычайно проста - вирус вызывает болезнь, если его убить (нейтрализовать) болезнь будет протекать легче и выздоровление будет более быстрым. К сожалению, простая логика в предсказании эффектов терапевтических и профилактических препаратов, работает плохо. Организм слишком сложная и недостаточно познанная система. На это накладывается огромное количество «контекстов» (индивидуальных особенностей того, кому препарат вводится; стадии и формы заболевания и т.д. и т.п.). Поэтому единственный способ определить «работает» ли препарат или нет, это клиническое испытание, которое адекватно отконтролировано.
В отношении REGN-COV2 такие испытания проводятся, но их результаты в научной печати пока не опубликованы. Вообще вариантов «изготовления» моноклональных антител или их функциональных аналогов много. О некоторых из них можно прочесть в этих постах https://prof-afv.livejournal.com/41817.html и https://prof-afv.livejournal.com/36668.html ). Однако, пока только в одном случае, результаты клинического испытания опубликованы, причём, в очень авторитетном журнале - NEJM (оригинал статьи здесь: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2029849 ) . В этом посте коротко об основных результатах испытаний этого препарата, рабочее названия которого LY-CoV555 (фирма Eli Lilly). На всякий случай - ни к Regeneron, ни к Eli Lilly я никакого отношения не имею.
Исходным материалом для получениям моноклональные антител LY-CoV555 послужили B-лимфоциты человека, выздоровевшего от COVID-19. Конечный препарат был «сделан» с помощью генно-инженерных технологий. Эти детали представляют интерес только для специалистов. Важнее то, что антитела LY-CoV555 направлены против участка RBD белка S, имеют очень высокую аффинность (характеристика «прочности» связывания с эпитопом, против которого они направлены) и обладают высокой нейтрализующей активностью in vitro против SARS-CoV-2. Более того, в экспериментах на обезьянах было установлено, что профилактическое введение антител LY-CoV555 (за 24 часа до заражения) защищает этих животных от развития инфекции (https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.09.30.318972v3.full.pdf )
Что касается самого клинического испытания, то его контекст был не профилактический, а терапевтический. Иными словами, изучалась способность антитела LY-CoV555 модифицировать (желательно в лучшую сторону) течение COVID-19 при введении пациентам, у которых уже развились клинические проявления заболевания. При этом все испытуемые находились в ранней фазе COVID-19 и клинические проявления у них были лёгкие или средней тяжести. Это важно, так как ранее одно из объяснений неудач антительной терапии COVID-19 сводилось к тому, что эта терапия назначалась слишком поздно, когда патологический каскад уже был запущен и вирус перестал играть существенной роль.
Испытуемые (452 амбулаторных пациента) рэндомизированно были разбиты на 4 группы: 1- LY-CoV555 высокая доза (101 человек), 2 - LY-CoV555 средняя доза (107 человек), 3 - LY-CoV555 низкая доза (101 человек) и 4 - плацебо (143 человека). Препарат или плацебо вводились однократно внутривенно в амбулаторных условиях. Эффект оценивался по скорости падения вирусной нагрузки (количества вирусной РНК в носоглотке), по выраженности клинической картины в первые 6 дней после введения препарата и частоте госпитализации.
Частота побочных эффектов в каждой из групп, получавших препарат и суммарно, не отличалось от таковой в группе плацебо. Таким образом, с безопасностью этого препарата всё обстоит нормально.
С эффективностью картина несколько менее благостная. В группе плацебо госпитализация потребовалась 6,3% больных (9 из 143), из объединённой группы получавших препарат было госпитализировано 1.6% больных (5 из 309). Выраженность симптоматики в группе «препарат» снижалась чуть быстрее, чем в группе «плацебо», но эта разница не была статистически значимой. Скорость падения вирусной нагрузке была также несколько выше в группе «препарат», но статистически значимой эта разница была только в случае сравнения группы плацебо с группой, получившей среднюю дозу препарата. Почему самая высокая доза не сработала лучше, неясно.
В целом, достаточно очевидно, что некоторый положительный эффект от однократного введения LY-CoV555 есть, но разительным его назвать нельзя, Сказать, что с терапевтическим применением LY-CoV555 вопрос закрыт рановато, но и оснований для больших надежд нет. В вот с применением LY-CoV555 для пассивной иммунопрофилактики (наподобие иммуноглобулинов против бешенства или гепатита В) вопрос открыт. В некоторых ситуациях, скажем, для медиков, работающих в «красной зоне», такое средство профилактики (если оно эффективно в течение хотя бы 2-3 недель) было бы совсем не лишним. Оправдается эта надежда или нет, может быть установлено только в адекватно отконтролированных клинических испытаниях. Пока информации о начале таких испытаний нет.
(с) Проф_АФВ
P.S. Клинические испытания моноклональных антител REGN-COV2 (фирмы Regeneron) остановлены в части, касающейся пациентов с тяжёлым COVID-19, получающим «много кислорода» (on high oxygen). Сделано это по решению независимого комитета надзирающего безопасность испытаний. В части, касающейся амбулаторных больных и госпитализированных пациентов, не получающих кислород или получающие его в небольшом количестве (on low oxygen), клинические испытания REGN-COV2 будут продолжены.