Новая мишень для анти-ВИЧ препаратов?
Всем, надеюсь, известно, что вирусы могут размножаться только в живых клетках. При этом они в обязательном порядке используют клеточный аппарат синтеза белка. Некоторые же «продвинутые» вирусы заставляют работать на себя и клеточные механизмы синтеза других биомолекул. Среди последних, пожалуй, наиболее важными для вирусов, являются липиды - неотъемлемые компоненты как клеточной мембраны, так и оболочек вирусов.
Наиболее полно изученный вирус с липид-содержащей оболочкой - ВИЧ. Формирование его оболочки происходит в процессе «почкования» вирионов на клеточной мембране. При этом в вирусную оболочку включаются клеточные липиды. Процесс этот не случаен - в местах почкования ВИЧ и, в конечном итоге, в оболочке вируса, накапливаются вполне определённый липид - церамид (ceramide). В клетке этот липид синтезируется из другого липида - сфингомиелина (sphingomyelin) и за это ответственен фермент - нейтральная сфингомиелиназа 2 (neutral sphingomyelinase 2, сокращённо nSMase2).
Ферменты - одна из излюбленных мишеней для фармакологов, охотящихся за лекарственными препаратами. Активность многих ферментов удается подавить химическими соединениями, которые называют ингибиторами. ВИЧ, в этом смысле, среди вирусов чемпион - большая часть анти-ВИЧ препаратов это ингибиторы ферментов (обратной транскриптазы, интегразы, протеазы).
А что если попробовать подавить активность nSMase2 в клетках в которых размножается ВИЧ?
Результаты таких эксперимента недавно опубликованы ( https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2219543120 ). Для того, чтобы их осуществить был необходим ингибитор nSMase2. Такое соединение было идентифицировано авторами данной работы. Его сокращённое название - PDDC (полное название приводить не буду, его можно найти в резюме статьи).
Оказалось, что если клетки, в которых in vitro размножается ВИЧ обработать PDDC, то вирус, высвобождающийся из таких клеток неинфекционен. Да и выглядят эти вирионы как «уродцы» - у них отсутствуют характерные для ВИЧ внутренние конические «ядра». Клетки же, продуцирующие ВИЧ в присутствии PDDC, умирают. Но такие же клетки без ВИЧ, обработку PDDC в сходных концентрациях переносят вполне сносно.
В потенциале, просматривается «тропинка» к новому классу противовирусных препаратов.
Удастся ли реализовать анти-ВИЧ активность ингибиторов nSMase2 in vivo и, в конечном итоге, выйти на новый класс анти-ВИЧ препаратов, а может быть не только анти-ВИЧ? Ответа на этот вопрос нет. И вряд ли он скоро появится. Пока сделан лишь первый шажок в этом направлении.
Показано, что если гуманизированных мышей (у них иммунная система состоит из клеток человека) заразить ВИЧ и затем «пролечить» PDDC, концентрация вируса в крови будет уменьшаться пропорционально дозе PDDC.
Самое интересное - если прекратить вводить PDDC мышам, у которых размножение ВИЧ подавлено, возврата вируса не происходит, по крайней мере, течении 4 недель после отмены препарата. Это контрастирует с тем, что наблюдается при лечении всеми известными анти-ВИЧ препаратами - отмена препарата неизменно ведёт к «возврату» вируса.
Пока это всё, что есть на этом новом треке разработки противовирусных препаратов. Важнейший вопрос, остающийся открытым - насколько опасно для человека «хроническое» торможение активности nSMase2. Ответ на него могут дать только клинические исследования.
Проф_АФВ