Инактивация хромосомы Х как триггер аутоиммунных реакций
Аутоиммунные заболевания поражают женщин значительно чаще, чем мужчин - в целом, около 80% таких больных это женщины. При некоторых аутоиммунных заболеваниях соотношение ещё выше: для красной волчанки - 9:1, а для болезни Шёгрена (19:1). Причины такого дисбаланса полов на аутоиммунной арене точно неизвестны. Но и сказать, что в этом вопросе полный туман, тоже нельзя. Очевидный подозреваемый - хромосома Х. Как известно у женщин (если вынести за скобки редкие патологии) в каждой соматической клетке две хромосомы Х (ХХ), а мужчин только одна, вторая половая хромосома - Y (XY). Это означает, что «доза» генов, находящихся в хромосоме X у мужчин в два раза меньше, чем у женщин. Но, на уровне экспрессии генов хромосомы Х дисбаланса не наблюдается. Почти… Дело в том, что эволюция создала механизм компенсации дисбаланса дозы генов хромосомы Х у всех млекопитающих, включая человека.
В каждой соматической клетке самки/женщины активна только одна хромосома X, вторая же инактивирована. Какая из двух хромосом X инактивируется это случайное событие, с равной вероятностью инактивации каждой из хромосом Х в конкретной клетке. Если Х-хромосома инактивирована, то экспрессия её генома почти полностью подавлена. Иными словами, если принимать в расчёт активные половые хромосомы, то соматические клетки женщины можно обозначить Х, мужчины XY. Это в норме. Но есть и генетическая патология. В контексте обсуждаемой темы иллюстративна патология, называемая болезнью Клайнфельтера. У мужчин с этой болезнью помимо хромосомы Y есть две хромосомы Х (ХХY). Инактивация «лишней» хромосомы Х происходит и у них, но несрабатывание инактивации в этом случае выражено больше, чем в «легитимном» варианте - женская клетка ХХ. Пациенты с болезнью Клайнфельтера, по всем признакам, включая гормональные, мужчины. Но частота аутоиммунных заболеваний у них такая же, как и женщин. Таким образом, пока у мужчины есть одна активная хромосома Х частота аутоиммунных заболеваний низкая. Но, если появляется дополнительная хромосома Х, а вместе с ней и инактивированная хромосома Х, вероятность развития аутоиммунного заболевания резко повышается. За счёт чего?
Сейчас появились данные, что «мина» заложена в механизме инактивации хромосомы Х. В этом механизме много деталей, ключевым из которых является особая РНК, списываемая (транскрибируемая) с гена Xist. Это длинная (19 тысяч нуклеотидов), некодирующая РНК «обволакивает» инактивируемую хромосому. Плюс к ней «швартуется» большое число белков - на сегодня идентифицирован 81 белок, из которых 10 связывается непосредственно с РНК, а остальные «налепливаются» поверх. Оказалось, что многие компоненты этого рибонуклеопротеидного комплекса (RNP) являются аутоантигенами т.е. вызывают иммунные ответы несмотря на то, что для иммунной системы особи, они, вроде бы не чужие.
Свидетельства, в пользу «виновности» составных частей комплекса инактивации хромосомы Х в развитии аутоиммунных процессов, пока, в основном, получены на мышах. Последние были «сконструированы» таким образом, чтобы у самцов (у которых в норме ген Хist выключен) можно было бы его экспериментально «включать и выключать». При включении этого гена аутоиммунные реакции становятся значительно более выраженными.
К тому же, накапливается всё больше данных о том, что при различных аутоиммунных заболеваниях у людей обнаруживаются аутоантитела к компонентам RNP, инактивирующего Х хромосому.
Всё это очень интересно. Но говорить о том, что механизм избыточной чувствительности женщин к аутоиммунным заболеваниям вскрыт, преждевременно.
Ясно, что поиск в этом направлении нужно продолжать. И, конечно, он будет продолжен. Кто знает, может когда-нибудь этот поиск приведёт к появлению эффективных и безопасных лекарственных препаратов, нейтрализующих «побочный эффект» инактивации Х хромосомы. Впрочем, если это и состоится, вряд ли скоро.
Проф_АФВ
P.S. Статья, навеявшая этот пост здесь: https://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(24)00002-3.pdf . Её конкретика слишком сложна для популярного пересказа.