Индивидуализированные мРНК вакцины в лечении меланомы. Перспективно, но пока не «созрело»
Вакцины - это препараты профилактические (хотя, как из почти любого правила, есть исключения). Они вводятся до развития заболевания, против которого направлены, и, в идеале, должны это заболевание предотвратить. К профилактическим «вакцинам против рака» можно отнести две противовирусные вакцины - против вируса гепатита В (HBV) и против высокоонкогенных вирусов папилломы человека (HPV). Эти вакцины не являются «противораковыми» в прямом смысле - вызываемые ими иммунные ответы не действуют на раковые клетки опухолей, вызываемых HBV и HPV. Данные вакцины устраняют саму возможность развития этих злокачественных опухолей, предотвращая инфицирование этими вирусами (рака печени -HBV; рака шейки матки и некоторых других - HPV). Однако большинство опухолей человека не являются вирусными и для них подобная схема профилактической вакцинации не подходит.
Но помимо профилактической вакцинации, в принципе, возможна и вакцинация терапевтическая. В онкологическом контексте это введение вакцины больному раком с целью «мобилизации» иммунных ответов на опухоль. В теории, этого можно добиться с помощью вакцины, состоящей из антигенов, присутствующих в опухолевых и отсутствующих в нормальных клетках. Идея не нова, но успехов на этом поприще не было. Пожалуй, главная сложность состояла в том, чтобы идентифицировать опухолевые антигены (так-называемые «неоантигены»/neoantigens), которые могут быть мишенями для вакцинной атаки.
Это проблема, по крайней мере в первом приближении, была решена. Опухолевые неоантигены можно идентифицировать с помощью высокопроизводительного секвенирования ДНК-экзонов (части генома, кодирующей белки) и мРНК опухолевых и нормальных клеток (от одного и того же индивидуума) с последующим анализом этих последовательностей с использованием специальных компъютерных программ, которые становятся всё более «интеллектуальными». Эта технология позволяет не только идентифицировать неоантигены, но и отобрать те из них, которые имеют наибольшие шансы запустить противоопухолевые Т-клеточные ответы.
Изучение неоантигенов опухолей человека (лучше других в этот отношении исследованы меланомы) показало, что их набор индивидуален для каждого больного, хотя среди неоантигенов есть и такие, которые встречаются более, чем у одного больного.
Статья с описанием клинического испытания индивидуализированных терапевтических вакцин против меланомы опубликована недавно в The Lancet (https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)02268-7 ). Вакцины эти (это мРНК вакцины) сделаны хорошо известной нынче компанией Moderna индивидуально для каждого пациента, участвовавшего в клиническом испытании.
Целью этих испытаний было определение клинического эффекта от дополнения стандартной терапии меланомы мРНК вакцинацией, мишенями которой были неоантигены меланом. В контексте этого испытания стандартной терапией была иммунотерапия препаратом, который относится к checkpoint inhibitors, направленная на снятие тормозящего действия опухоли на иммунные ответы. Предполагалось, что сумарный эффект вакцинации и неспецифической иммуностимуляции будет синергичен.
Всего в данном клиническом испытании участвовало 157 пациентов с меланомой (стадия III/IV) у которых опухоли были хирургически удалены. Все они получали стандартное лечение (препарат Keytruda, ингибитор PD-1, непатентованное международное название - pembrolizumab). Участники клинического испытания рандомизировано были разделены на две группы:
Стандартное лечение + вакцина: 107 человек
Стандартное лечение без вакцины: 50 человек
Каждый из пациентов первой группы был провакцинирован препаратом индивидуальной мРНК вакцины, кодирующей неоантигены их меланом (до 34 неоантигенов). Разработка вакцины для каждого пациента занимала до 2-х месяцев. Срок наблюдений за каждым участником испытаний - 2 года. Учитываемый исход был композитным - возврат меланомы или смерть.
В первой группе (вакцина+) этот исход был зарегистрирован у 24 из 107 пациентов (22%), т.е. 83/107 пациента (78%) в течение 2-х лет находились в полной ремиссии. Во второй группе (вакцина-) этот исход был зарегистрирован у 20 из 50 пациентов (40%); т.е. 30/50 пациента (60%) в течение 2-х лет находились в полной ремиссии. Относительное понижение риска смерти/возврата опухоли составило 44%. Однако, статистическая значимость этой разницы, находится, скажем так - «в серой зоне». До цели - излечение меланомы - ещё далеко. Но шаги в этом направлении сделаны - показано, что: 1) индивидуализированные вакцины из неоантигенов опухоли реализуемы; 2) платформа мРНК вакцин для этого подходит лучше других, как по скорости разработки подобных препаратов, так и по возможностям включения в них множественных антигенов.
Конечно же, цена подобного лечения пока, полагаю, запредельна. Но многое в технологии «изготовления» подобных вакцин со временем может быть автоматизировано и «ИИзировано», что позволит цену снизить. Это достаточно предсказуемо. В вот удастся ли существенно повысить клиническую эффективность? Будем надеется, что да. Но чудес на этом пути ожидать не стоит.
Проф_АФВ