Люси в небе с бриллиантами, 5HT2AR на синаптической мембране с mGluR2
Перевёл текст "5HT and Glutamate Receptors-Unique Complex Linked to Psychosis". Уже писал кратко об этой публикации в форуме neuroscience.ru: "Люси в небе с глутаматом и бриллиантами".
Уникальный комплекс рецепторов 5HT2A и mGluR2, связанный с механизмами психоза
6 марта 2008 года. Комплекс, состоящий из двух весьма различных нейротрансмиттерных рецепторов, серотонинового и метаботропного глутаматного, может пролить свет на скрытую патологию шизофрении. Так говорится в статье, предварительная онлайн-версия которой появилась на сайте журнала Nature 24 февраля. Группа исследователей под руководством Стюарта Силфона (Stuart Sealfon) и Хавьера Гонсалес-Маэзо (Javier González-Maeso) из Mount Sinai School of Medicine в Нью-Йорке сообщает, что комплекс, образуемый метаботропным глутаматным рецептором 2 (mGluR2) и 5-гидрокситриптаминовым 2A-рецептором (5-HT2A), при активации галлюциногенами вызывает уникальные клеточные реакции, воспроизводящие некоторые из симптомов шизофрении, и что экспрессия этих рецепторов у больных изменена. Эти находки позволяют авторам заключить, что "..комплекс является многообещающей новой мишенью для терапии психозов".
Мысль о взаимодействии белков 5HT2AR и mGluR2 не является такой уж странной, ведь оба протеина образуют так называемые G-белок-сопряженные рецепторы (G-protein-coupled receptors, GPCR), которые известны своей способностью образовывать гетеродимеры и даже смешанные олигомеры большей площади. Однако все найденные комплексы подобного типа до сих пор представляли собой союз GPCR одного класса (всего таких классов шесть). Уникальность комплекса 5HT2AR/mGluR2 в том, что его составляют рецепторы, принадлежащие к разным классам, и исследователи приводят убедительные свидетельства существования такой неординарной конструкции.
Первый автор González-Maeso с коллегами наткнулись на комплекс, изучая распределение метаботропных глутаматных рецепторов. Они заметили, что в сенсорной коре мыши рецептор 5HT2AR редко пересекался с mGluR3, но, что интересно, клетки, содержащие 5HT2AR, почти всегда давали позитивную реакцию при поиске субъединицы mGluR2. Пойдя дальше, ученые обнаружили, что наличие 5HT2AR является необходимым условием нормальной экспрессии mGluR2 в кортикальных клетках: нарушая экспрессию 5HT2AR, они отмечали снижение уровней mGluR2.
Так как оба рецептора обнаруживались в одной области и проявляли способность регулировать экспрессию друг друга, исследователи задумались о том, что они могут образовывать комплекс. González-Maeso и соратники использовали несколько различных методов для проверки своей гипотезы. Используя иммуннопреципитацию образцов коры человека и транфецированных клеток, а также два метода, позволяющих определить, находятся ли молекулы в непосредственной близости (bioluminescence resonance energy transfer и fluorescence resonance energy transfer), исследователи заключили, что белки действительно образуют комплекс.
Но будет ли такое соединение функциональным? По-видимому, да, ведь аффинность одного рецептора зависит от другого. К примеру, когда исследователи использовали для разделения рецепторов GTP-yS, аналог GTP, не подвергающийся гидролизу, аффинность обоих рецепторов к своим лигандам падала. Агонист глутаматного рецептора LY379268 повышал аффинность 5HT2AR к галлюциногенным агентам DOI, DOM и DOB, а галлюциноген DOI снижал аффинность mGluR2 к своим агонистам. Эти аллостерические взаимодействия удавалось прервать, используя антагонисты рецепторов.
Что интересно, авторы обнаружили, что само присутствие mGluR2 воздействует на функцию 5HT2AR, снижая активацию субъединицы Gαq/11 и повышая активацию ингибиторной субъединицы Gαi - это участники сигнального каскада G-белков. Данные эффекты были реверсированы в присутствии mGluR2-агонистов. Более того, глутаматные агонисты, по-видимому, модулируют воздействие, оказываемое галлюциногенами на сигнальную цепочку 5HT2AR у мышей. Галлюциногены, такие как LSD, способны запускать два типа сигнальных последовательностей при воздействии на 5HT2AR. В первой цепочке активируется транскрипционный фактор c-fos, во второй - транскрипционный фактор egr-2. Негалюциногенные агонисты 5HT2AR активирут лишь c-fos. Исследователи обнаружили, что глутаматный агонист LY379268 не затрагивает путь c-fos, но блокирует индукцию egr-2. Вероятно, он специфически блокирует лишь галюциногенный сигнал рецептора 5HT2AR. К тому же LY379268, как оказалось, способен блокировать подергивание головы у мышей, вызываемое галюциногеннами. "Наши результаты согласуются с гипотезой о том, что комплекс 5HT2AR-mGluR2 интегрирует серотониновые и глутаматные сигналы для регулировки процессов фильтрации сенсорной информации в коре. Этот процесс нарушен при психозах." - пишут авторы.
Находки дают дополнительные основания предполагать, что агонисты метаботропных глутаматных рецепторов будут эффективны в лечении шизофрении. При заболевании снижена активность глутаматных сигналов, и недавние клинические испытания говорят о том, что mGluR-агонисты способны компенсировать этот недостаток (см. обзор на сайте Schizophrenia Research Forum). Существуют и намеки на активную роль mGlu-рецепторов в процессах памяти и обучения - можно предположить, что дополнительным полезным эффектом агонистов станет коррекция когнитивных нарушений, связанных с заболеванием (см. новостной обзор на сайте Schizophrenia Research Forum). Теперь же, благодаря находкам González-Maeso и коллег, мы можем предположить, что агонисты mGlu-рецепторов будут воздействовать на галлюцинации. Анализируя посмертные образцы тканей мозга больных шизофренией, исследователи обнаружили, что уровни 5HT2AR и mGluR2 в клеточных мембранах кортекса повышены и понижены соответственно. "Повышение уровней 5HT2AR и снижение уровней mGluR2, зарегистрированные в мозге при шизофрении, могут способствовать галлюциногенному паттерну сигнальной активности" - предполагают авторы. Том Фаган (Tom Fagan), сайт schizophreniaforum.org.
Публикации:
1. "Идентификация серотонин\глутаматного рецепторного комплекса с возможной ролью в развитии психозов." González-Maeso J, Ang RL, Yuen T, Chan P, Weisstaub NV, López-Giménez JF, Zhou M, Okawa Y, Callado LF, Milligan G, Gingrich JA, Filizola M, Meana JJ, Sealfon SC. Identification of a serotonin/glutamate receptor complex implicated in psychosis. Nature 452, 93-97 (6 March 2008) | doi:10.1038/nature06612; Received 2 November 2007; Accepted 20 December 2007; Published online 24 February 2008
2. "Горькая парочка G-белковых рецепторов: роль в психических заболеваниях." Новость в Nature Reviews Neuroscience 9, 252-253 (April 2008) | doi:10.1038/nrn2362 Psychiatric disorders: Double GPCR trouble Charlotte Harrison
3. "Новости нейронаук: комплекс, связанный с психозом." - Соломон Снайдер. Snyder SH. Neuroscience: a complex in psychosis. Nature. 2008 Mar 6;452(7183):38-9. doi:10.1038/452038a; Published online 5 March 2008
4. "Длительная in-vivo стимуляция запускает процесс синаптической метапластичности в неокортексе" Clem, R.L., Celikel, T. & Barth, A. L. Ongoing in vivo experience triggers synaptic metaplasticity in the neocortex. Science 319, 101-104 (2007). - открыта новая роль mGlu-рецепторов: они позволяют поддерживать долговременную потенциацию, "помогая" NMDA-рецепторам, которые в длительной перспективе переключается в режим LTD, останавливая процесс укрепления синаптической связи, лежащий в основе запоминания информации.
5. Популярный обзор предущей статьи на сайте Nature Reviews Neuroscience: Synaptic plasticity: Learning through continuing potentiation. Leonie Welberg
См. также:
Lucy in the Sky with Diamonds - песня Битлз, которую ассоциировали с LSD по начальным буквам названия.
Статьи по шизофрении за неделю 25 апреля - 1 мая 2008 - упоминается исследование галлюциногена DOI.
Глутаматный антипсихотик как альтернатива D2-блокаторам - про агонист mGlu-рецепторов.
Daring to Think Differently About Schizophrenia - испытания глутаматного антипсихотика вошли в новую стадию. Статья об исследователе, перешедшем "с дофаминового на глутаматный фронт".
Глутаматная гипотеза шизофрении в изложении Биты Могхаддам.
Ингибитор NAAG-пептидазы в терапии шизофрении - еще одна возможность активировать mGlu-рецепторы.
" Глутаматергические агенты в терапии шизофрении: выходя за пределы допаминовой гипотезы" - видеолекция.
"Психоз и грядущая глутаматная революция" - блог MindHacks
Rethinking Learning and Memory-mGluRs, LTP, and Potential Therapies - "Переосмысление процессов памяти и обучения: mGlu-рецепторы, долговременная потенциация и возможные методы терапии". Обзор публикации [4] на форуме исследователей шизофрении.
Psych 119: Drugs and Behavior - Instructor David Presti. Серия лекций Университета Беркли, 2006 год.
Could an Acid Trip Cure Your OCD? - Discover Magazine. Популярный обзор идущих в настоящее время клинических исследований галлюциногенов на людях.
Soundtrack:
P.S. Про LSD.
29 апреля скончался швейцарский учёный Альберт Хофманн, синтезировавший в 1938 году LSD, а в 1943 открывший его галюциногенное действие. Пишут, что LSD не вызывает физиологического привыкания, в отличие от наркотических средств. Однако у некоторых людей он может провоцировать срыв в психоз. Открытие связи рецепторов глутамата и серотонина было сделано незадолго до смерти Хофманна.
На животных галлюциногены изучаются, но некоторые считают, что этого недостаточно, ведь они оказывают уникальное воздействие на сознание человека. Возможно, открытие группы Силфона и Гонсалез-Маэзо и другие открытия позволят возобновить крупные контролируемые исследования галлюциногенов на людях, дав возможность подбирать устойчивых испытуемых и быстро прерывать развитие психозов и других нежелательных эффектов.
Тем, кто хорошо воспринимает английский на слух, может понравиться серия аудиолекций 2006 года "Психоактивные препараты и поведение" Дэвида Прести, представленная на сайте Университета Беркли. Лекции 25 и 27 (ноябрь 2006 г.) посвящены в основном LSD - его открытию, попыткам применения в психотерапии, влиянию на культуру, воздействию на психику, побочным эффектам. Прести довольно благожелательно настроен в отношении LSD..