Joseph Neale: Ингибитор NAAG-пептидазы в терапии шизофрении.
Выборочный неполный перевод на скорую руку из пресс-релиза.
Исследователи из Университета Джорджтауна продемонстрировали на лабораторных животных новый способ контролировать малоизвестный, но очень распространенный нейромедиатор - прогресс в этом направлении, по их словам, может позволить лечить различные состояния - от шизофрении до воспалительной боли.
В статье, которая должна появиться в Biological Psychiatry, ученые описывают, как экспериментальное соединение ZJ43 смягчает поведенческие проявления, вызванные PCP (фенциклидином), запрещенным наркотиком, приводящим к шизофреноподобным состояниям у человека и животных. Нарушения в поведении возобновлялись, когда мышам дополнительно давали средство, обращающее вспять действие ZJ43.
Эта работа - последняя в серии исследований, проводимых учеными Университета Джорджтауна и их коллегами из других институтов и посвященных манипуляции пептидным нейротрансмиттером NAAG (N-ацетиласпартилглутамат). Результатом могут стать средства терапии множества состояний, связанных с глутаматом - самым распространённым нейромедиатором мозга. ZJ43 модулирует использование глутамата мозгом, и, хотя его не будут использовать в испытаниях на людях, ZJ43 служит доказательством концепции: увеличение количества NAAG в мозге имеет потенциал в качестве метода терапии шизофрении и других состояний.
"Это совершенно новый подход к лечению шизофрении" - говорит ведущий исследователь Joseph H. Neale, Ph.D. "Наше исследование NAAG говорит о том, что его можно сделать мишенью фармакотерапии. Антидепрессанты и другие лекарства действуют по тому же принципу, изменяя баланс веществ в мозге для улучшения состояний человека при серьезных заболеваниях".
Нил с коллегами - лидеры в исследовании NAAG. Результатом их работы, длящейся уже четверть века, стали более 40 публикаций, описывающих механизм действия этого малоизвестного трансмиттера.
"Когда мы начали работать с ним, нам в голову не приходило, как далеко мы зайдем. Тогда очень немногие занимались изучением NAAG и уж совсем мало кто предполагал, что он окажется нейротрансмиттером, да еще с таким обширным действием", говорит Нил. "Вот вам пример фундаментального исследования, создавшего базу для серьезного прогресса в лечении болезней мозга".
Медиаторы - вещества, необходимые для работы мозга. Глутамат - рабочая лошадка в ряду других медиаторов. Будучи основным "возбуждающим" медиатором, он участвует, например, в ощущении боли.
Но есть и другой класс нейротрансмиттеров - более крупные "пептидные" медиаторы, состоящие из двух и более аминокислот, например, опиоидные пептиды. Однако самым распространённым пептидным медиатором является NAAG, которому Нил решил уделить внимание в начале 1980-х годов. Вскоре Нил выяснил, что NAAG обнаруживается в нейронах по всему мозгу, и по сути дела представляет собой третий по распространенности медиатор. Потратив годы на исследования, Нил выяснил, что NAAG может выделяться совместно с другими медиаторами, и одной из его первичных функций является удержание остальных медиаторов в определённых рамках. "Наиболее вероятно, что он выделяется лишь при повышенной активности; следовательно, в нормальном режиме коммуникации между нейронами, его выброса не происходит" - говорит Нил.
Нил и его команда в исследованиях на животных обнаружили, что NAAG способен уменьшать чувство боли при воспалениях - сигнал о такой боли передается по глутаматным путям. Активация NAAG-рецепторов попросту уменьшала выброс глутамата и утихомиривала болевые цепи. О том, что инсульт и травмы вызывают патологическое повышение уровней глутамата, было известно давно. Избыточный глутамат гиперактивирует рецепторы, и клетки мозга гибнут. "NAAG уменьшает выброс глутамата, следовательно, лекарства, повышающие количество NAAG, обладают в вышеуказанных условиях значительным терапевтическим потенциалом" - говорит Нил.
С другой стороны, механизмы шизофрении более сложны, говорит он. Среди множества отклонений, обнаруживаемых при этом заболевании, отмечают факт нарушения функций NMDA-рецептора. В префронтальном кортексе эта дисфункция, судя по всему, подталкивает нейроны к избыточному выделению глутамата и допамина. На основании новых представлений некоторые исследователи предполагают, что одним из методов лечения шизофрении может стать активация других рецепторов, снижающих выброс глутамата.
Один из таких рецепторов, как установили исследователи из Джорджтауна, активирует именно NAAG. N-ацетиласпартилглутамат действует на класс рецепторов, называемых group II mGluR (метаботропные глутаматные рецепторы второй группы), вследствие чего выброс глутамата ингибируется . Таким образом, учитывая роль повышенного выделения глутамата при шизофрении, исследователи разработали ZJ43, который ингибирует фермент, разрушающий NAAG. Они предсказали, что ZJ43 повысит уровни NAAG в мозге и снизит уровни глутамата, что смягчит шизофреноподобное поведение в животных моделях шизофрении. Именно это и было отмечено в данном исследовании.
Родственный, но не идентичный подход - также нацеленный на NAAG-активируемые рецепторы - был избран фармацевтической компанией Eli Lilly, чье лекарство показало эффективность в лечении шизофрении в ходе клинических испытаний. "Данные по молекуле от Lilly впечатляют. Хотя их средство действует по другому механизму, оно полностью оправдывает наш подход к разработке лекарства от шизофрении, ведь оба варианта основаны на активации одних и тех же рецепторов" - сказал Нил.
"Различие двух средств в том, что мы стремимся улучшить естественный процесс нейротрансмиттерной коммуникации между нейронами, в то время как лекарство от Lilly имитирует работу трансмиттера, представляя собой молекулу, ведущую себя подобно NAAG", говорит Нил. "Наш подход, таким образом, подобен подходу создателей СИОЗС-антидепрессантов, увеличивающих количество серотонина. Они широко используются в терапии депрессии и компульсивного поведения".
Несмотря на то, что ZJ43 хорошо показал себя в животных моделях боли, травм мозга и шизофрении, снижая выброс глутамата, этот состав не готов для использования людьми, так как "он недостаточно хорошо проникает через гематоэнцефалитный барьер", говорит Нил. Но в лаборатории университета идет поиск средств, способных решить эту проблему - в этом участвует Kozikowski, медицинский химик из University of Illinois at Chicago. "Моя цель - продемонстрировать, что поддержание активности NAAG - не просто уместный подход к лечению шизофрении; этот метод обладает потенциалом стать лучшим подходом к разработке нового класса лекарств, которые будут использоваться в комбинации с существующими средствами", говорит Нил.
(Перевел не до конца).
Связанные сообщения в моем блоге:
1. Глутаматная гипотеза шизофрении.
2. Глутаматный регулятор может стать принципиально новым антипсихотиком.
3. Создал в Википедии статью про NAAG.
Публикации, ссылки:
1. Research Points to New Approach to Schizophrenia ("Исследование указывает на новый подход к шизофрении") - Georgetown University website, 18 Oct. 2007
2. Olszewski RT, Wegorzewska MM, Monteiro AC, Krolikowski KA, Zhou J, Kozikowski AP, Long K, Mastropaolo J, Deutsch SI, Neale JH. Phencyclidine and Dizocilpine Induced Behaviors Reduced by N-acetylaspartylglutamate Peptidase Inhibition via Metabotropic Glutamate Receptors. ("Поведенческие отклонения, вызываемые фенциклидином и дизоцильпином, уменьшаются при ингибировании пептидазы N-ацетиласпартилглутамата; действие опосредовано метаботропными глутаматными рецепторами.") Biol Psychiatry. 2007 Jun 26