SRF: Глутаматный регулятор может стать альтернативой блокаторам рецепторов D2.
Вдогонку предыдущему посту - перевод текста с schizophreniaforum.org: ICOSR 2007-Glutamate Regulator May Be Alternative to D2 Blockers
5 Мая 2007. Согласно результатам 2 фазы клинических исследований, оглашенным 1 апреля 2007 года на Международном Конгрессе по Исследованию Шизофрении в Колорадо Спрингс, разработанный Eli Lilly and Company агонист метаботропных глутаматных рецепторов эффективен в терапии шизофрении, причем в ходе исследования не было отмечено серьёзных побочных эффектов. О данном лекарстве еще рано говорить как о реальной альтернативе сегодняшним антипсихотикам, однако стоит отметить сам факт клинического испытания препарата, обнаруженного в ходе фундаментальных исследований, а не благодаря счастливой случайности, как это было ранее.
Клинические исследования Eli Lilly, о которых рассказал Брюс Кинон (Bruce Kinon), стали возможны благодаря публикации 1998 года в журнале Science. Авторами статьи были Бита Могхадам (Bita Moghaddam) и Барбара Адамс (Barbara Adams), в то время работавшие в Йельском Университете. Как продемонстрировали исследовательницы, регулирование глутаматной нейротрансмиссии через метаботропные рецепторы глутамата (mGlu), особенно рецепторы типа 2 и 3, может обратить некоторые когнитивные нарушения и психотомиметические черты, вызываемые фенциклидином в животных моделях. (Moghaddam and Adams, 1998).
«Впереди большой объем фундаментальных исследований: нужно понять, в чем кроется способность антагонистов D2-рецепторов и mGlu2/3-агонистов оказывать схожее терапевтическое воздействие» - сказала Могхадам в интервью сайту schizophreniaforum.org (SRF). «Мы все еще знаем очень мало о патофизиологии шизофрении, и это лекарство даст нам новый инструмент, применение которого породит новые идеи, откроет механизмы, связанные с патофизиологией болезни.»
Новая мишень в терапии психозов.
Все существующие сегодня антипсихотические лекарства являются вариациями на тему хлорпромазина, эффективность которого при психозе была открыта случайно более 50 лет назад. Наличие побочных эффектов и ограничений у этих препаратов, действие которых основано на блокаде D2-рецепторов, то и дело порождает призывы к поиску новых направлений в терапии шизофрении. Но разработка новых лекарств требует основы в виде новых данных, на которые можно было бы опереться, и последующих скрупулезных исследований на животных и людях.
Могхаддам и Адамс в своей работе 1998 года предоставили такую основу. В отличие от более известных ионотропных глутаматных рецепторов с их ионными каналами (NMDA, AMPA), метаботропные рецепторы связаны с вторичными сигнальными системами. Эти рецеторы располагаются как на пресинаптических мембранах, где они могут регулирвоать выброс глутамата, так и на постсинаптических.
В своей речи Кинон отметил, что имеющиеся у компании экспериментальные mGlu2/3-агонисты, судя по всему, высокоспецифичны к данному классу рецепторов mGlu; они не демонстрируют аффинности к ионотропным глутаматным рецепторам и не оказывают никакого эффекта на траспортеры глутамата. Сходным образом, не было отмечено и влияния на моноаминные системы, такие как допаминовая.
Килнон также отметил, что возможность более гибко подбирать терапию - очевидная и заманчивая ниша примененния нового класса лекарств с их особым механизмом. Помимо предоставления альтернативы сегодняшним лекарствам, Килнон упомянул открытый пока вопрос о возможном превосходстве mGlu2/3-агонистов в терапии негативных и когнитивных симптомов и возможности избежать экстрапирамидального синдрома (EPS) и метаболических побочных эффектов, свойственных современным препаратам.
Проверка обоснованности концепции.
Во второй фазе этого концептуального исследования (о котором было впервые сообщено в декабре 2006 года на ежегодной встрече Американского Колледжа Нейропсихофармакологии в Голливуде, штат Флорида), работники Eli Lilly проверяли эффект mGlu2/3-агониста (пролекарство Ly2140023) на группе хронических больных в течение 28 дней.
Параллельная группа в исследовании принимала оланзапин - не для сравнения эффектов препаратов, а для оценки методологии терапии. Сообщается, что mGlu2/3-агонист продемонстрировал значительно лучшие результаты по сравнению с плацебо, как по времени до отказа от приема, так и по значениям шкалы PANSS. Вдохновляет также незначительная разница в тяжести побочных эффектов (экстрапирамидальные симптомы и индикаторы метаболизма) между прототипом и плацебо.
Если результаты будут подтверждены в последующих исследованиях, можно будет приступить к изучению причин схожего терапевтического воздействия D2-антагонистов и mGlu2/3-агонистов при психозе, что даст ответ о возможности совместного использования двух типов лекарств, однако Могхаддам с таким подходом не согласна.
«Данные наших исследований на животных и людях, представленные Джоном Кристалом (John Krystal) и соратниками из Йельского Университета, и говорящие о положительном когнитивном эффекте лекарства в PCP- и кетаминовых моделях, действительно позволяют рассматривать возможность вспомогательного применения данного средства» - сказала Могхаддам в интервью сайту SRF. (см. Krystal et al., 2005) «Но если оно сможет работать в одиночку, не вызывая тяжелых последствий, свойственных антипсихотикам - моторных эффектов, увеличения веса, сонливости и нарушения сна - зачем отводить ему лишь вспомогательную роль?»
Хакон Хеймер (Hakon Heimer), сайт schizophreniaforum.org, 5 мая 2007 года.
Комментарий Патрисии Эстани (Patricia Estani), Ph.D., Cordoba, Argentina, от 21 мая 2007:
В сфере психофармакологии шизофрении был проделан большой объём работ по допаминергических системам, и данные об исследовании альтернативной системы, глутаматергической, являются великолепной новостью. После публикации доктора Могхаддам в Science в 1998 году многие исследования были посвящены роли глутамата при шизофрении. Нам нужно посвятить больше работ уточнению роли этого нейротрансмиттера.
Ссылки по теме:
1. Реестр клинических испытаний: Study of LY2140023 in Schizophrenia.
2.Брошюра Eli Lilly c ежегодной конференции по здравоохранению, в PDF-файле. Упоминается и данное исследование - на 18 странице. Говорится о том, что группа состояла из 200 человек; репликационные исследования II фазы пройдут в четвертом квартале 2007 года. Ниже - скриншот из брошюры.
5 Мая 2007. Согласно результатам 2 фазы клинических исследований, оглашенным 1 апреля 2007 года на Международном Конгрессе по Исследованию Шизофрении в Колорадо Спрингс, разработанный Eli Lilly and Company агонист метаботропных глутаматных рецепторов эффективен в терапии шизофрении, причем в ходе исследования не было отмечено серьёзных побочных эффектов. О данном лекарстве еще рано говорить как о реальной альтернативе сегодняшним антипсихотикам, однако стоит отметить сам факт клинического испытания препарата, обнаруженного в ходе фундаментальных исследований, а не благодаря счастливой случайности, как это было ранее.
Клинические исследования Eli Lilly, о которых рассказал Брюс Кинон (Bruce Kinon), стали возможны благодаря публикации 1998 года в журнале Science. Авторами статьи были Бита Могхадам (Bita Moghaddam) и Барбара Адамс (Barbara Adams), в то время работавшие в Йельском Университете. Как продемонстрировали исследовательницы, регулирование глутаматной нейротрансмиссии через метаботропные рецепторы глутамата (mGlu), особенно рецепторы типа 2 и 3, может обратить некоторые когнитивные нарушения и психотомиметические черты, вызываемые фенциклидином в животных моделях. (Moghaddam and Adams, 1998).
«Впереди большой объем фундаментальных исследований: нужно понять, в чем кроется способность антагонистов D2-рецепторов и mGlu2/3-агонистов оказывать схожее терапевтическое воздействие» - сказала Могхадам в интервью сайту schizophreniaforum.org (SRF). «Мы все еще знаем очень мало о патофизиологии шизофрении, и это лекарство даст нам новый инструмент, применение которого породит новые идеи, откроет механизмы, связанные с патофизиологией болезни.»
Новая мишень в терапии психозов.
Все существующие сегодня антипсихотические лекарства являются вариациями на тему хлорпромазина, эффективность которого при психозе была открыта случайно более 50 лет назад. Наличие побочных эффектов и ограничений у этих препаратов, действие которых основано на блокаде D2-рецепторов, то и дело порождает призывы к поиску новых направлений в терапии шизофрении. Но разработка новых лекарств требует основы в виде новых данных, на которые можно было бы опереться, и последующих скрупулезных исследований на животных и людях.
Могхаддам и Адамс в своей работе 1998 года предоставили такую основу. В отличие от более известных ионотропных глутаматных рецепторов с их ионными каналами (NMDA, AMPA), метаботропные рецепторы связаны с вторичными сигнальными системами. Эти рецеторы располагаются как на пресинаптических мембранах, где они могут регулирвоать выброс глутамата, так и на постсинаптических.
В своей речи Кинон отметил, что имеющиеся у компании экспериментальные mGlu2/3-агонисты, судя по всему, высокоспецифичны к данному классу рецепторов mGlu; они не демонстрируют аффинности к ионотропным глутаматным рецепторам и не оказывают никакого эффекта на траспортеры глутамата. Сходным образом, не было отмечено и влияния на моноаминные системы, такие как допаминовая.
Килнон также отметил, что возможность более гибко подбирать терапию - очевидная и заманчивая ниша примененния нового класса лекарств с их особым механизмом. Помимо предоставления альтернативы сегодняшним лекарствам, Килнон упомянул открытый пока вопрос о возможном превосходстве mGlu2/3-агонистов в терапии негативных и когнитивных симптомов и возможности избежать экстрапирамидального синдрома (EPS) и метаболических побочных эффектов, свойственных современным препаратам.
Проверка обоснованности концепции.
Во второй фазе этого концептуального исследования (о котором было впервые сообщено в декабре 2006 года на ежегодной встрече Американского Колледжа Нейропсихофармакологии в Голливуде, штат Флорида), работники Eli Lilly проверяли эффект mGlu2/3-агониста (пролекарство Ly2140023) на группе хронических больных в течение 28 дней.
Параллельная группа в исследовании принимала оланзапин - не для сравнения эффектов препаратов, а для оценки методологии терапии. Сообщается, что mGlu2/3-агонист продемонстрировал значительно лучшие результаты по сравнению с плацебо, как по времени до отказа от приема, так и по значениям шкалы PANSS. Вдохновляет также незначительная разница в тяжести побочных эффектов (экстрапирамидальные симптомы и индикаторы метаболизма) между прототипом и плацебо.
Если результаты будут подтверждены в последующих исследованиях, можно будет приступить к изучению причин схожего терапевтического воздействия D2-антагонистов и mGlu2/3-агонистов при психозе, что даст ответ о возможности совместного использования двух типов лекарств, однако Могхаддам с таким подходом не согласна.
«Данные наших исследований на животных и людях, представленные Джоном Кристалом (John Krystal) и соратниками из Йельского Университета, и говорящие о положительном когнитивном эффекте лекарства в PCP- и кетаминовых моделях, действительно позволяют рассматривать возможность вспомогательного применения данного средства» - сказала Могхаддам в интервью сайту SRF. (см. Krystal et al., 2005) «Но если оно сможет работать в одиночку, не вызывая тяжелых последствий, свойственных антипсихотикам - моторных эффектов, увеличения веса, сонливости и нарушения сна - зачем отводить ему лишь вспомогательную роль?»
Хакон Хеймер (Hakon Heimer), сайт schizophreniaforum.org, 5 мая 2007 года.
Комментарий Патрисии Эстани (Patricia Estani), Ph.D., Cordoba, Argentina, от 21 мая 2007:
В сфере психофармакологии шизофрении был проделан большой объём работ по допаминергических системам, и данные об исследовании альтернативной системы, глутаматергической, являются великолепной новостью. После публикации доктора Могхаддам в Science в 1998 году многие исследования были посвящены роли глутамата при шизофрении. Нам нужно посвятить больше работ уточнению роли этого нейротрансмиттера.
Ссылки по теме:
1. Реестр клинических испытаний: Study of LY2140023 in Schizophrenia.
2.Брошюра Eli Lilly c ежегодной конференции по здравоохранению, в PDF-файле. Упоминается и данное исследование - на 18 странице. Говорится о том, что группа состояла из 200 человек; репликационные исследования II фазы пройдут в четвертом квартале 2007 года. Ниже - скриншот из брошюры.