Синтез (−)-каролактона. Часть 1
В этом блоге я периодически разбираю интересные синтезы. К сожалению, высокая загруженность на новой работе не позволяет мне делать это так же часто, как раньше. Но иногда у меня выдается свободный день − как, например, сегодня (смайл).
Темой поста будет относительно недавний (январь 2014) синтез (−)-каролактона группой Филипса из Йеля (Org. Lett. 2014, 16, 1148; открытый доступ с 31 января 2015 г).
Каролактон - достаточно простой природный продукт, впервые опубликованный в 2010 году группами Киршнинга и Мюллера (Eur. J. Org. Chem., 2010, 1284). В отличие от сотен противораковых соединений, на которых помешался современный мир, данное вещество убивает "всего лишь" микрофлору рта, что делает его кандидатом в борьбе с кариесом. Несмотря на простоту, соединение имеет 8 стереоцентров, конфигурация которых была элегантно установлена через производный бис-лактон. Замыкание второго цикла сделало молекулу более жесткой и позволило успользовать NOE в сочетании с молекулярным моделированием.
По большому счету, статья Филипса не содержит мозговыносящих реакций или будоражащих воображение реагентов, а сочетает классические реакции общей органической химии. Благодаря этому данный синтез можно рассматривать как прекрасный материал для лекций, демонстрирующий с десяток несложных именных превращений.
Итак.
Ретросинтетически каролактон был разбит на два компонента сравнимой сложности. Фрагмент 6 был получен в 9 шагов из D-гулонолактона (в самой статье 4 шага деликатно опущены). Этот лактон продается в Sigma-Aldrich по 550 долларов за 25 грамм. Дороговато. (спасибо andresol за наводку) Удивительно, но я не смог найти в интернете продавцов этого самого гулонолактона.
Вначале D-гулонолактон был превращен в защищенный ацеталь 1 в четыре стадии согласно протоколу, разработанному проф. Флитом (Оксфордский университет ^_^). В статье детали не раскрываются, но я предполагаю, что (1) оба диола превратили в ацетали взаимодействием с ацетоном, (2) лактон восстановили в полуацеталь (DIBAL?), который (3) защитили бензоилхлоридом, и, наконец, (4) селективно гидролизовали один из ацеталей.
Бис-диол 1 был превращен в альдегид 2 классическим способом - реакцией с NaIO4 (в данном случае реагент был "посажен" на силикагель). Альдегид 2 тут же ввели в реакцию Виттига с нестабилизированным илидом, полученным из 3 действием сильного ненуклеофильного основания KHMDS. Это дало цис-алкен 4 с выходом 68%. Бензойную группу в 4 гидролизовали (NaOH), а ацеталь затем окисили по Сверну до лактона 5.
Тут я хочу сделать паузу и недоуменно спросить: зачем было тратить 4 стадии на восстановление-защиту-окисление лактона (сравните исходный гулонолактон и вещество 5)? Единственное объяснение, которое я могу дать - это потенциальные побочные реакции лактона в реакции Виттига. Но все равно, как-то неэлегантно получилось. Возможно, олефинирование альдегида по Питерсону (Peterson olefination) позволило бы обойтись без этих защит: альдегиды обычно более реакционоспособны, чем кетоны и сложные эфиры.
Реакция алкена 5 с аллилкупратом дала кислоту 6. Эта реакция базируется на открытии Троста, что производные хиральных аллиловых спиртов вступают с купратами в диастереоселективные реакции SN2'. Ни Трост, ни Филипс не обсуждают механизм, поэтому я лишь схематично показал electron flow. Естественно, должны быть какие особые взаимодействия, которые бы объяснили получение исключительно показанного изомера 6 (с выходом 60%).
Синтез второго фрагмента каролактона я рассмотрю в следующем выпуске.
Темой поста будет относительно недавний (январь 2014) синтез (−)-каролактона группой Филипса из Йеля (Org. Lett. 2014, 16, 1148; открытый доступ с 31 января 2015 г).
Каролактон - достаточно простой природный продукт, впервые опубликованный в 2010 году группами Киршнинга и Мюллера (Eur. J. Org. Chem., 2010, 1284). В отличие от сотен противораковых соединений, на которых помешался современный мир, данное вещество убивает "всего лишь" микрофлору рта, что делает его кандидатом в борьбе с кариесом. Несмотря на простоту, соединение имеет 8 стереоцентров, конфигурация которых была элегантно установлена через производный бис-лактон. Замыкание второго цикла сделало молекулу более жесткой и позволило успользовать NOE в сочетании с молекулярным моделированием.
По большому счету, статья Филипса не содержит мозговыносящих реакций или будоражащих воображение реагентов, а сочетает классические реакции общей органической химии. Благодаря этому данный синтез можно рассматривать как прекрасный материал для лекций, демонстрирующий с десяток несложных именных превращений.
Итак.
Ретросинтетически каролактон был разбит на два компонента сравнимой сложности. Фрагмент 6 был получен в 9 шагов из D-гулонолактона (в самой статье 4 шага деликатно опущены). Этот лактон продается в Sigma-Aldrich по 550 долларов за 25 грамм. Дороговато. (спасибо andresol за наводку) Удивительно, но я не смог найти в интернете продавцов этого самого гулонолактона.
Вначале D-гулонолактон был превращен в защищенный ацеталь 1 в четыре стадии согласно протоколу, разработанному проф. Флитом (Оксфордский университет ^_^). В статье детали не раскрываются, но я предполагаю, что (1) оба диола превратили в ацетали взаимодействием с ацетоном, (2) лактон восстановили в полуацеталь (DIBAL?), который (3) защитили бензоилхлоридом, и, наконец, (4) селективно гидролизовали один из ацеталей.
Бис-диол 1 был превращен в альдегид 2 классическим способом - реакцией с NaIO4 (в данном случае реагент был "посажен" на силикагель). Альдегид 2 тут же ввели в реакцию Виттига с нестабилизированным илидом, полученным из 3 действием сильного ненуклеофильного основания KHMDS. Это дало цис-алкен 4 с выходом 68%. Бензойную группу в 4 гидролизовали (NaOH), а ацеталь затем окисили по Сверну до лактона 5.
Тут я хочу сделать паузу и недоуменно спросить: зачем было тратить 4 стадии на восстановление-защиту-окисление лактона (сравните исходный гулонолактон и вещество 5)? Единственное объяснение, которое я могу дать - это потенциальные побочные реакции лактона в реакции Виттига. Но все равно, как-то неэлегантно получилось. Возможно, олефинирование альдегида по Питерсону (Peterson olefination) позволило бы обойтись без этих защит: альдегиды обычно более реакционоспособны, чем кетоны и сложные эфиры.
Реакция алкена 5 с аллилкупратом дала кислоту 6. Эта реакция базируется на открытии Троста, что производные хиральных аллиловых спиртов вступают с купратами в диастереоселективные реакции SN2'. Ни Трост, ни Филипс не обсуждают механизм, поэтому я лишь схематично показал electron flow. Естественно, должны быть какие особые взаимодействия, которые бы объяснили получение исключительно показанного изомера 6 (с выходом 60%).
Синтез второго фрагмента каролактона я рассмотрю в следующем выпуске.