Синтез (−)-каролактона. Часть 2
Продолжаем разбирать синтез каролактона группой проф. Филипса из Йеля. ( Часть 1)
Сегодня мы рассмотрим синтез второго компонента молекулы (крупная версия по клику).
Вначале кетон 1 ввели в классическую альдольную реакцию Эванса с альдегидом 2. Использование хлорида дициклогексилбора в сочетании со слабым основанием EtNMe2 (т.н. условия "мягкой енолизации" − см. примечание в конце) привело к образованию промежуточного E-енолята 3, который предположительно образовал шестичленное переходное состояние с альдегидом, как показано на рисунке. В данном случае относительная анти-конфигурация двух новых стереоцентров определялась структурой енолята (E vs Z), а вот абсолютная стереохимия зависела от уже имеющихся стереоцентров в молекуле (double asymmentric induction, если не ошибаюсь).
Реакция полученного оксазалидинона с активным метилирующим реагентом Me3O+BF4− в присутствии интересного основания, "протонной губки" (proton sponge), дала метиловый эфир 5 (гидроксил также прометилировался). Одновременное восстановление сложного эфира и кетона до спиртов борогидридом лития (см. методичку Майерса) дало диол 6. Комбинация двух веществ с забавными названиями TEMPO и BAIB ("tempo babe" = "девушка в темпе" ^_^) привела к селективному окислению первичного спирта до альдегида 7.
Стуктура BAIB:
Альдегид 8 тут же ввели в реакцию Виттига со стабилизированным илидом 8, что дало сопряженный алкен 9. Свободно болтающуюся гидроксильную группу защитили TBS-трифлатом, а эфир превратили в альдегид 10 путем восстановления-окисления (этот подход часто работает лучше, чем попытка частичного восстановления). Взаимодействие альдегида 10 с коммерчески доступным реагентом с длиннющим названием "R,R-транс-просто-кротил-микс Лейтона" дало конечный фрагмент 11. Упомянутый EZ-mix выглядит следующим образом:
Группа Лейтона (Columbia University) разработала несколько таких реагентов, которые способны стереоселективно алкилировать альдегиды и давать продукты строго определенного строения (ср. с AD-mix от Шарплесса). Более подробно про различные кротилирующие агенты можно почитать в презентации, подготовленной в группе проф. Андерсона из Оксфорда.
Получив оба фрагмента, группа Филипса могла приступить к их сочетанию. Об этом − в следующий раз.
Примечание.
Поиск в Гугле по запросу "soft enolization" неизменно выдает черновик одноименной статьи Дэвида Эванса в ACIE. В самом журнале об этом обзоре ничего не знают, я специально проверял. Видать, дальше черновика дело не зашло. Тем не менее, документ достаточно интересный и даже процитирован в некоторых работах (да хотя бы в моей диссертации ^_^)
Сегодня мы рассмотрим синтез второго компонента молекулы (крупная версия по клику).
Вначале кетон 1 ввели в классическую альдольную реакцию Эванса с альдегидом 2. Использование хлорида дициклогексилбора в сочетании со слабым основанием EtNMe2 (т.н. условия "мягкой енолизации" − см. примечание в конце) привело к образованию промежуточного E-енолята 3, который предположительно образовал шестичленное переходное состояние с альдегидом, как показано на рисунке. В данном случае относительная анти-конфигурация двух новых стереоцентров определялась структурой енолята (E vs Z), а вот абсолютная стереохимия зависела от уже имеющихся стереоцентров в молекуле (double asymmentric induction, если не ошибаюсь).
Реакция полученного оксазалидинона с активным метилирующим реагентом Me3O+BF4− в присутствии интересного основания, "протонной губки" (proton sponge), дала метиловый эфир 5 (гидроксил также прометилировался). Одновременное восстановление сложного эфира и кетона до спиртов борогидридом лития (см. методичку Майерса) дало диол 6. Комбинация двух веществ с забавными названиями TEMPO и BAIB ("tempo babe" = "девушка в темпе" ^_^) привела к селективному окислению первичного спирта до альдегида 7.
Стуктура BAIB:
Альдегид 8 тут же ввели в реакцию Виттига со стабилизированным илидом 8, что дало сопряженный алкен 9. Свободно болтающуюся гидроксильную группу защитили TBS-трифлатом, а эфир превратили в альдегид 10 путем восстановления-окисления (этот подход часто работает лучше, чем попытка частичного восстановления). Взаимодействие альдегида 10 с коммерчески доступным реагентом с длиннющим названием "R,R-транс-просто-кротил-микс Лейтона" дало конечный фрагмент 11. Упомянутый EZ-mix выглядит следующим образом:
Группа Лейтона (Columbia University) разработала несколько таких реагентов, которые способны стереоселективно алкилировать альдегиды и давать продукты строго определенного строения (ср. с AD-mix от Шарплесса). Более подробно про различные кротилирующие агенты можно почитать в презентации, подготовленной в группе проф. Андерсона из Оксфорда.
Получив оба фрагмента, группа Филипса могла приступить к их сочетанию. Об этом − в следующий раз.
Примечание.
Поиск в Гугле по запросу "soft enolization" неизменно выдает черновик одноименной статьи Дэвида Эванса в ACIE. В самом журнале об этом обзоре ничего не знают, я специально проверял. Видать, дальше черновика дело не зашло. Тем не менее, документ достаточно интересный и даже процитирован в некоторых работах (да хотя бы в моей диссертации ^_^)