Оценка риска прививки беременных мРНК вакцинами против COVID-19. Пока сигнала «тревога» нет
Если резюмировать нынешнее состояние этого вопроса, то второй части заголовка было бы достаточно. Но у подобного рода обобщающих утверждений может быть самая разная доказательная база. И адекватно оценить их можно лишь вникая в детали (в которых, как известно, бес кроется). Но детали деталям рознь. «Технарям», коих довольно много среди читателей блога, хорошо известно, что значит отношение «сигнал/шум». Это понятие широко применимо и вне технического контекста. И, увы, куда не посмотри - очень много «шума» и мало «сигнала». Но ограничусь областью клинических испытаний (КИ) и следующего за ними фармнадзора. Сначала об общих принципах, потом дойду и до конкретики, обозначенной в заглавии. Цель КИ - «уловить сигнал», т.е. положительный эффект от испытуемого препарата/вакцины и «цену» (какие риски связаны с этим связаны). В КИ сигнал сильно «зашумлен». Шумы это огромное количество факторов (некоторые их них очевидны, другие нет), которые не только маскируют сигнал, но и могут его исказить до неузнаваемости. Для того чтобы этого не произошло, КИ должно быть «спроектировано» и проведено таким образом, чтобы «шумы» максимально отфильтровывались и сомнений в достоверности «сигнала» не было. Как это делать - долгая история. Но, если в нескольких словах, то основными инструментами здесь является рандомизация сравниваемых групп, максимальное «ослепления» всех, кто в том или ином виде заинтересован в определённом результате КИ, чёткая формулировка значимых исходов и процедуры их регистрации. В теории всё понятно, но реализовать это в жизни чертовски сложно. Если оставаться в рамках парадигмы «сигнал/шум», то при практической реализации КИ зашумлённость резко возрастает. Но, допустим, что в КИ сигнал обнаружен. Значит ли это, что тема закрыта? Увы нет. Масштаб применения препарата или вакцины после того как получено разрешение фармрегулятора резко возрастает. При этом могут «вылезти» риски, которые в принципе, невозможно обнаружить в КИ (очень редкие, но тяжёлые «побочки»). Да и эффективность может оказаться не совсем такой, как в КИ (ведь выборка испытуемых в КИ это не случайная выборка из популяции). В арсенале фармнадзора, осуществляемого в ходе массового применения, нет многих инструментов, доступных в КИ. Но принцип отфильтровки шума остаётся прежним - отличия сравниваемых групп (кроме того, что является предметом оценки), должны быть сведены к минимуму. Это идеал, а насколько к нему удаётся приблизиться можно оценить только вникнув в детали сравнения. На этом завершаю, несколько затянувшееся введение (но в нём очень важные смыслы) и перехожу к конкретике, касающейся данных о безопасности прививки беременных мРНК вакцинами против COVID-19 (Pfizer-BioNTech, далее просто Pfizer и Moderna).
Эти вакцины получили от FDA разрешение на использование в чрезвычайных обстоятельства (EUA) в декабре 2020, Pfizer чуть раньше, чем Moderna. Так как в КИ, послуживших основанием для этих EUA, беременных среди испытуемых было очень мало, первоначально использование данных вакцин для прививки беременных не было разрешено. Однако впоследствии CDC, Американский Колледж акушеров и гинекологов и Американская Академия педиатрии выпустили совместные рекомендации, снимающие этот запрет. Данное решение явилось результатом экспертной оценки соотношения потенциальных пользы и рисков и было принято в отсутствии доказательной базы, полученной в КИ. Я специально обращаю на это внимание, чтобы подчеркнуть, что в вопросах фармрегуляции «догмы» отступают на второй план, когда действовать приходится в чрезвычайных обстоятельствах.
Далее вакцинами Pfizer и Moderna были привиты десятки тысяч беременных (данных, сколько точно, не нашёл). Насколько это оказалось безопасным? Для того чтобы оценить соответствующие данные, нужно прежде всего разобраться с инструментами, использованными для их получения. Таких инструментов было три:
1) V-safe. Это приложение для телефонов, предлагаемое CDC. Установка этого приложения и решение об участие в системе сбора данных, дело добровольное. Но если человек даёт на это согласие, то в определённые сроки после вакцинаций ему приходят структурированные запросы относительно различных нежелательных явлений (НЯ), на которые он должен отвечать. Таким образом, поставщиками информации, являются все, кто стал участником системы v-safe. В числе прочих, участникам v-safe задаются вопросы, касающиеся беременности (но не всем, а только тем, цитирую: «who do not report their sex as male”). Если развивается НЯ, по мнению участника, требующее обращения за медицинской помощью, с ним связываются по телефону и заполняется форма для системы VAERS (о ней ниже).
2) V-safe Surveillance System and Pregnancy Registry. Это подсистема в v-safe. Участие в ней для беременных участников v-safe также добровольное. Эта система в активном режиме собирает информацию о течении беременности и состоянии новорождённого (первые 3 месяца).
3) VAERS. В отличие от v-safe, появившейся только во время эпидемии COVID-19, VAERS это устоявшаяся система сбора информации о НЯ после вакцинации. В этой системе собран огромный массив информации, но с тем, чтобы вычленить сигнал среди шума, дела обстоят не очень. Один из основных источников шума связан с тем, что подать информацию в VAERS может кто угодно, если захочет. Вообще-то, если строго следовать условиям, сформулированным в EUA, то медицинские работники должны сообщать в VAERS о всех выявленных ими HЯ, требующих госпитализации, и о врождённых дефектах у новорождённых. Но механизма контроля за полнотой выполнения этого условия нет. Поэтому данные VAERS, применительно к вакцинам против COVID-19, менее информативны, чем данные v-save.
Теперь, когда ясно, как собирались данные, можно перейти к ним непосредственно. Они опубликованы на днях в статье в New England Journal Medicine (https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2104983 )
Данные, полученные с помощью V-safe
В анализ вошли данные за период 14-12-2020 по 28-2-2021, полученные от 35691 беременных (19257 - привиты Pfizer, 16439 привиты Moderna). Обе группы были сходны по многим параметрам (Таблица 1 в статье).
Частоты различных НЯ и размеры выборок после 1й и 2й иммунизации по каждой вакцине и по обеим вакцинам в целом даны в Таблице 2 (ниже):
Из этих данных видно, что после 2й иммунизации НЯ более часты, по сравнению с 1й иммунизацией. Частоты НЯ у привитых Moderna, в целом выше, чем у привитых Pfizer. Но в общем, наблюдаемые НЯ соответствуют тому, что отмечается у привитых этими вакцинами в общей популяции. Сигнала повышенной опасности в этих данных не просматривается.
Данные, полученные с помощью V-safe Surveillance System and Pregnancy Registry
Группы здесь значительно меньше - 3958 беременных (2136 - привиты Pfizer, 1822 привиты Moderna). Обе группы сходны по многим параметрам (Таблица 3 в статье). Однако их размер был недостаточным, чтобы провести сравнения вакцин по частоте наиболее значимых нежелательных исходов - спонтанных абортов, недоношенности плода, преждевременных родов, маленького размера плода, врождённых аномалий и смертей новорождённых. Эти данные по обеим вакцинам объединены и представлены в Таблице 4.
И теперь главный вопрос. Этих тяжёлых нежелательных исходов много или мало? Или, на «сигнальном языке»: какой сигнал в этих данных - вакцины безопасны для беременных или нет? Наиболее корректный ответ на этот вопрос был бы возможен, если бы была группа сравнения - тот же период сбора данных, те же возрастные и прочие характеристики и только одно отличие - отсутствие вакцинации. Но таких данных нет. Остаётся так называемый «исторический контроль» - это то, что опубликовано в медицинской литературе относительно частот этих нежелательных исходов (published incidence в Таблице 4). Такое сравнение менее корректно, но это лучше, чем ничего. Из таблицы видно, что пока все нежелательные исходы находятся в тех границах, которые можно ожидать, исходя из ранее опубликованных данных.
Вот теперь после знакомства с доказательной базой можно сказать - утверждение, что пока сигнала «тревога» нет, правильно резюмирует то, что уже известно. Но для того, чтобы обоснованно избавиться от «пока», имеющихся данных ещё недостаточно. Сбор и анализ данных такого рода должен быть продолжен.
Проф_АФВ