Лечение COVID-19. Российский фавипиравир - пока информации недостаточно
Вчера хотел отреагировать на появившуюся информацию о клинических испытаниях российского фавипиравира (торговое название «Авифавира»), но взял паузу (уж больно хорошая была погода!). Восполняю этот пробел.
За прошедшие пару дней в СМИ появилось множество сверх-оптимистичных оценок Авифавира. Но конкретной информации пока очень мало и её содержание вызывает множество вопросов. Приведу полностью первоисточник на котором базируются сообщения в СМИ. Это фрагмент пресс-релиза Российского Фонда Прямых Инвестиций от 1-6-2020):
· По итогам 10 дней клинических исследований «Авифавир» продемонстрировал безопасность, не выявлено никаких новых, ранее не зарегистрированных побочных эффектов;
· По итогам исследования медиана элиминации вируса у пациентов - 4 дня вместо 9 при стандартной терапии;
· Эффективность выше 80%, что является критерием препарата с высокой противовирусной активностью;
· По итогам первых 4 дней лечения 65% пациентов из 40 человек, принимавших «Авифавир», имели отрицательный тест на коронавирус, это в 2 раза выше, чем в группе стандартной терапии. К 10 дню число пациентов с отрицательным тестом достигло 90%;
· У 68% пациентов, принимавших «Авифавир», температура тела нормализовалась раньше (на 3 день), чем в контрольной группе (на 6-й день).
Я не отношусь к тем, для кого российская разработка «по определению» плохая. Но я также и не из тех людей, для которых утверждение высокого начальника, академика, или профильной организации является истинной, которую надо принимать на веру, независимо от убедительности доказательной базы. Надеюсь большинство читателей блога в этом со мной солидарны.
В прессе-релизе утверждается, что «эффективность выше 80%, что является критерием препарата с высокой противовирусной активностью». Но для меня пока загадка, как этот показатель (80%) был рассчитан, и мне неизвестен единый критерий для квалификация препарата как имеющего «высокую противовирусную активность». Последнее может иметь массу смыслов, и без уточнения, о какой конкретно «ипостаси» противовирусной активности идет речь, подобное утверждение малоинформативно.
Важнейшая характеристика клинического испытания - размер групп и их количество. В текста пресс-релиза можно понять, что опытная группа («Авифавир»), включала 40 пациентов. Сколько пациентов было в контрольной группе («Стандартное лечение»)? В сообщениях СМИ упоминается, что контрольная группа включала 20 пациентов. Но об этом в пресс-релизе ни слова. Если исходить из этих двух величин (опыт: n=40; контроль: n=20) размер выборок маленький, контрольная и опытная группы не сбалансированы по объёму. Это явный, хотя и не критичный, недостаток данных клинических испытаний.
Другая важнейшая характеристика клинического испытание - способ формирования опытной и контрольной группы. В идеале это должна быть случайная выборка из, по возможности, однородной категории пациентов. Иными словами отбор испытуемых должен производится из больных с приблизительно одинаковой тяжестью и клинической стадией заболевания. Насколько эти условия были соблюдены при проведении данного испытания из пресс-релиза не ясно. В СМИ проскакивала информация о том, что все больные были «средней тяжести». Но без четкой формулировки того, по каким критериям была квалифицирована тяжесть заболевания, это утверждение малоинформативно. Так как же формировались группы? Рандомизированнго или нет? И по каким критериям были отобраны испытуемые? Помимо этого для интерпретации результатов клинических испытаний исключительно важно понимать, что конкретно означает «стандартное лечение» и в каком объёма стандартное лечение применялось в опытной группе.
Ещё одной важнейшей характеристикой клинического испытания является его «слепота» или «открытость». Чем в большей степени «ослеплено» клиническое испытание, тем более объективным оно является. Слепой характер испытания означает, что ни пациенты, ни врачи, оценивающие их состояния не знают, кто из пациентов входит в опытную группу, а кто в контрольную. В идеале «ослепленными» должны быть и статистики, анализирующие первичные результаты испытаний. При «открытых» клинических испытания (open-label) и больной и врач знают, кто относится к опытной группе, а кто к контрольной. В такого типа клинических испытаниях возможны различного рода «предвзятости» (bias), которые могут исказить результаты. Информации о том каким именно было клиническое испытание «Авифавир» пока нет совсем.
Перейду к конкретным цифрам в пресс-релизе.
· По итогам исследования медиана элиминации вируса у пациентов - 4 дня вместо 9 при стандартной терапии;
Срок элиминации вируса, в принципе, это время между первым положительным результатом ПЦР на РНК SARS-CoV-2 и первым отрицательным результатом ПЦР, при условии, что последующие результаты ПЦР тоже отрицательны. С конечной точкой этого временного промежутка более менее ясно, а вот с начальной есть неопределённости - как эта временная точка соотносится с клинически значимыми временными точками (появление симптомов, госпитализация, начало лечения)? Ведь если испытуемые в опытной и контрольной группах не были сбалансированы по стадии заболевание (скажем, по времени от появления первых симптомов), это может существенно исказить результаты. Сокращение срока элиминации вируса является убедительным только при условии, что испытуемые в опытной и контрольной группах на момент начала лечения находились приблизительно на одном и том же «расстоянии» (временном) от момента появления симптомом заболевания. Кроме этого важно определить является ли разница между опытной и контрольной группами статистически значимой. Этих данных об испытании «Авифавира» пока нет.
· У 68% пациентов, принимавших «Авифавир», температура тела нормализовалась раньше (на 3 день), чем в контрольной группе (на 6-й день).
Это вообще странное утверждение. Если у 68% пациентов в опытной группе температура тела нормализовалась на 3 день (с момента начала лечения?), то эти данные можно оценит только зная у какого процента пациентов в контрольной группе это произошло на 3-й день. Аналогичным образом по временной точке 6-й день необходимо знать доли пациентов с нормальной температурой тела в опытной и контрольной группах. В принципе эти «парные» данные нужно иметь по каждому дню и далее должно быть проведено статистическое сравнение двух кривых «динамики нормализации температуры» на предмет статистической значимости различий. Этих данных пока нет.
· По итогам 10 дней клинических исследований «Авифавир» продемонстрировал безопасность, не выявлено никаких новых, ранее не зарегистрированных побочных эффектов;
Испытание на 40 пациентах недостаточно, чтобы выявить побочные эффекты, встречающиеся с частотой менее 1-2%. У препарата-дженерика, теоретически, могут обнаружиться побочные эффекты, которые не наблюдались при использовании оригинального препарата. Это может случится в связи с использование другой схемы синтеза и другого состава лекарственной формы. Впрочем, это совсем не обязательно. А может быть и наоборот - у дженерика будут отсутствовать некоторые «побочки», описанные для оригинального препарата.
Резюмирую - на данный момент конкретных данных о результатах клинических испытаний «Авифавира» недостаточно, чтобы сделать вывод о его клинической эффективности и обосновать конкретно клинические показания к применению. Надеюсь, расширенные клинические испытания этого препарата, которые сейчас проводятся, дадут ответы на эти и другие вопросы.