Лечение COVID-19. Авифавир - российский дженерик Фавипиравира. Что это значит?
Собирался продолжить «новостной винегрет» - накопилось несколько интересных (но не сенсационных!) новостей по различным направлениям исследования COVID-19. Но подоспела новость дня - «Минздрав зарегистрировал первое российское лекарство для лечения коронавируса Авифавир". Поэтому, в продолжение вчерашнего поста, пишу об Авифавире. Точнее, этот пост больше о Фавипиравире, так как Авифавир является его дженериком.
Начну с «эксклюзивной информации» (источник - Википедия). Фавипиравир разработан в Японии и получил там разрешение на клиническое использование, как «резервный препарат» против вируса гриппа (на случай пандемии). Было это достаточно давно - в 2014г. Пандемии гриппа не случилось. После получения этого разрешения в экспериментах на животных у фавипиравира была обнаружена тератогенная активность. Отчасти из-за этого, отчасти из-за отсутствия преимуществ в клинической эффективности по сравнению со стандартным противогриппозным препаратом (оселтамивир - Тамифлю), фавипиравир практически не применялся в клинической практике. На начало 2020г единственной страной, помимо Японии, где фамипиравир был разрешен, являлся Китай. В США и Соединённом Королевстве в разрешении на его клиническое применение при гриппе было отказано.
Мишенью для фамипиравира является РНК-зависимая-РНК полимераза - фермент, который абсолютно необходим для размножения всех РНК-содержащих вирусов. Кстати, в клетках этот фермент отсутствует, из чего теоретически следует, что ингибиторы РНК-зависимая-РНК полимераза должны быть мало токсичными (но в медицине теория далеко не всегда правильно предсказывает то, что происходит в реальности!). Разумеется у разных РНК-содержащих вирусов этот фермент не один и тот же (в смысле аминокислотной последовательности в белке). Но общий план строения этих белков сходный. Поэтому ингибиторы РНК-зависимой-РНК полимеразы (пока их только два - ремдесивир и фавипиравир) это препараты широкого спектра действия. По крайней мере in vitro они тормозят размножение различных РНК-содержащих вирусов.
В «докоронавирусную эпоху» фавипиравир пытались применять для лечения лихорадки Эбола. Убедительных доказательств его клинической эффективности получено не было.
Эпидемия COVID-19 обновила интерес к этому препарату. Так как фавипиравир был разрешен к применению и производился в Китае (под торговым названием "Авиган"), в начале эпидемии Авиган был использован там как один из противовирусных препаратов. Применение лекарств в начале эпидемии было достаточно бессистемным, что можно понять, учитывая драматичность ситуации. Поэтому в научной литературе пока опубликованы результаты только одного клинического испытания фавипиравира (оригинал статьи здесь: https://doi.org/10.1016/j.eng.2020.03.007 )
В этом испытании фавипиравир сравнивался с весьма «популярным» в начале эпидемии анти-ВИЧ препаратом Калетра (лопинавир + ритонавир). В обеих группах испытуемых («опыт» - фавипиравир; «контроль» - Калетра) пациенты получали также интерферон-альфа (ингаляции). В этом сравнении фавипиравир «выиграл». Нужно отметить, что Калетра оказался «хроническим лузером» в клинических испытаниях препаратов для лечения COVID-19. Калетра не обнаружил клинической эффективности даже по сравнению с плацебо в испытаниях с двойным слепым контролем. Хотя по методической стороне сравнения фавипиравира с Калетра много вопросов (группы формировались не рандомизированно, слепого контроля не было и ряд других),тем не менее более высокая эффективность фавипиравира по сравнению с Калетра сомнений не вызывает. Но есть важный момент, относящийся не только к этому, но и ко всем клиническим испытаниям. Исключительно важно определить, что именно скрывается за заключением «препарат показал более высокую клиническую эффективность». Одно дело, когда это улучшение каких-то лабораторных или клинических показателей, совсем другое - достоверное снижение смертности или частоты тяжелых осложнений. Очевидно, что последние критерии эффективности более важны. Их называют «настоящими». А косвенные критерии, к примеру, «хорошая динамика лабораторных показателей», называют «суррогатными». В англо-язычной литературе критерии, по которым оценивается эффективность испытуемых препаратов/методов лечения называются «конечными точками» (end points).
В вышеупомянутом клиническом испытании фавипиравир «выиграл» у Калетра по следующим конечным точкам:
- вирус удалялся быстрее (медианное время 4 дня против 11 дней, разница статистически значима - р меньше 0.001)
- по частоте улучшения KT картины в легких (91% против 62%, разница статистически значима - р = 0.004).
- частота побочных эффектов в группе «фавипиравир» была ниже.
Вот и всё, что на сегодняшний день опубликовано в научном формате о клинической эффективности фавипиравира при лечении COVID-19. За рубежом клинические испытания этого препарата для лечения COVID-19 проводятся в Японии, Италии, США, Соединённом Королевстве, Египте, Иране. Но об их результатах ничего не известно. Проводятся они и в России. В реестре клинических испытаний их три, два из которых планируется завершить 31.12.2020, а одно 31.12.2022.
В сообщении о регистрации Авифавир сказано, что препарат показал эффективность в клинических испытаниях. Клинические испытания препаратов это не та область, где утверждения можно «принимать на веру». Возникает множество вопросов. Ниже далеко не исчерпывающий список таких вопросов:
1) Какой был контроль?
2) Как формировались группы (рандомизированно или нет?) и какова была их величина?
3) Было ли это клиническое испытание «открытым» или «слепым»?
4) Какие конечные точки (критерии эффективности) были оговорены перед началом испытаний и насколько объективной была их регистрации в ходе испытаний?
5) Как проводилась статистическая обработка результатов испытаний и насколько они статистически значимы?
Резюмирую, пока не будут опубликованы в научном формате результаты клинических испытаний Авифавира, рационально оценить насколько этот препарат значим в лечении больных COVID-19 в России невозможно.