«Персональные» терапевтические вакцины против рака. Первая ласточка?
Вакцины - это препараты профилактические (хотя, как из почти любого правила, есть исключения). Профилактические вакцины вводятся здоровому человеку/животному. В идеале это должно предотвратить развитие заболевания, против которого направлена данная вакцина. С некоторой натяжкой к профилактическим «вакцинам против рака» можно отнести две противовирусные вакцины - против вируса гепатита В (HBV) и против высокоонкогенных вирусов папилломы человека (HPV). «Натяжка» состоит в том, что обе эти вакцины не являются «противораковыми» в прямом смысле - вызываемые ими иммунные ответы никоим образом не действую на раковые клетки, которые обязаны своим появлением данным вирусам. Эти вакцины устраняют саму возможность развития раков, которые могли бы быть «запущены» HBV и HPV (рак печени и рак шейки матки и некоторые другие, соответственно), предотвращая инфицирование этими вирусами. Однако большинство опухолей человека не являются вирусными. Для них подобная схема профилактической вакцинации неприменима.
Другое дело терапевтическая вакцинация - введение вакцины больному раком с целью «мобилизации» иммунных ответов на опухоль. Идея состоит в том, чтобы с помощью вакцины, состоящей из антигенов опухолевых клеток (которых нет у нормальных клеток) запустить «уничтожающие» иммунные ответы против опухоли. В таком виде вакцинация хорошо вписывается в противоопухолевую терапию. Идея не нова, но успехов на этом поприще почти не было. Есть только одна терапевтическая вакцина против рака, которая применяется достаточно широко. Это БЦЖ при лечении рака мочевого пузыря. Как она действует не ясно, но антигенов опухолевых клеток в ней точно нет. Иными словами, «противораковой» в строгом понимании она не является - настоящая противораковая вакцина должна состоять из антигенов, специфических для опухоли (есть в опухоли, отсутствуют в нормальных клетках). Есть ли такие антигены долгое время оставалось под вопросом.
Ответ на этот важнейший вопрос получен (на это ушло более полувека) - да, такие антигены есть, их теперь называют опухолевыми «неоантигенами» (neoantigens). Для идентификации неоантигенов используют высокопроизводительное секвенирование ДНК-экзонов (части генома, кодирующей белки) и мРНК опухолевых и нормальных клеток (от одного и того же индивидуума) с последующим биоинформатическим анализом этих последовательностей.
С помощью специальных программ возможно выявить все «открытые рамки считывания» (участки, потенциально кодирующие белки), которые присутствуют в ДНК опухолевых клетках и отсутствуют в ДНК нормальных клеток конкретного индивидууму и определить какие их этих генов экспрессируются (в опухолевых клетках есть соответствующая мРНК). Перевести выявленные ДНК последовательности, кодирующие неоантигены, в аминокислотные последовательности очень просто. Но далее нужно решить задачи куда посложней - отобрать из первичной выборки опухолевых неоантигенов такие, которые имеют наибольшие шансы запустить Т-клеточные ответы против опухоли.
Изучение неоантигенов опухолей человека (лучше других в этот отношении исследованы меланомы) показало, что их набор индивидуален для каждого онкологического больного. Хотя среди неоантигенов меланом человека есть и такие, которые не являются строго индивидуальными.
Теперь о сути того, что в заглавии осторожно названо «первой ласточкой».
Это результаты клинического испытания, выявившего эффект от дополнения стандартной терапии меланомы вакцинацией «настоящими» противораковыми вакцинами (т.е. запускающими иммунный ответ на неоантигены опухоли). Причём, вакцины эти (мРНК) были сделаны хорошо известной нынче компанией Moderna индивидуально для каждого пациента, участвовавшего в этих клинических испытаниях.
Что такое стандартная терапия я вынесу за скобки - хочу сконцентрировать внимание лишь на вакцинном компоненте терапии и его эффекте. Пока лишь упомяну, что это иммунотерапия, направленная на снятие «тормозящего» действия опухоли на иммунные ответы, использующая препараты, которые называются checkpoint inhibitors. Вакцинация в комбинации с такой стандартной терапией работают во «взаимодополняющем тандеме».
Всего в данном клиническом испытании участвовало 157 пациентов с меланомой (стадия III/IV) у которых опухоль(и) были хирургически удалены. Все они получали стандартное лечение (препарат Keytruda компании Merck, ингибитор PD-1). Участники клинического испытания рандомизировано были разделены на две группы:
Стандартное лечение + вакцина: 107 человек
Стандартное лечение без вакцины: 50 человек
Каждый из пациентов первой группы был провакцинирован препаратом индивидуальной мРНК вакцины, кодирующей неоантигены их меланом (до 34 неоантигенов). В целом отбор неоатигенов для каждой индивидуальной вакцины проводился по схеме, конспективно описанной выше. Разработку вакцины для каждого пациента занимала до 2-х месяцев. Срок наблюдений за каждым участником испытаний - 2 года. Учитываемый исход был композитным - возврат меланомы или смерть.
В первой группе (вакцина+) этот исход был зарегистрирован у 24 из 107 пациентов (22%), т.е. 83/107 пациента (78%) в течение 2-х лет находились в полной ремиссии. Во второй группе (вакцина-) этот исход зарегистрирован у 20 из 50 пациентов (40%); т.е. 30/50 пациента (60%) в течение 2-х лет находились в полной ремиссии. Относительное понижение риска смерти/возврата опухоли - 44%.
Как видите до цели - излечение меланомы ещё далеко. Но дорогу осилит идущий... И важные шаги на ней сделаны. Впервые показано, что:
1) индивидуализированные вакцины из неоантигенов опухоли реализуемы
2) платформа мРНК вакцин для этого подходит лучше других (как по скорости разработки, так и по возможностям включения множественных антигенов).
Да, эффективность пока оставляет желать лучшего, но она, похоже есть есть (статистически разница между группами в «серой зоне»). Конечно же, и цена подобного лечения пока, полагаю, запредельна. Но многое в технологии «изготовления» подобных вакцин со временем может быть автоматизировано и «ИИзировано». Это снизит цену и, надеюсь, повысит эффективность.
Впрочем, быстро сказка сказывается, да не быстро дело делается… Даже при оптимистичном раскладе (предстоят новые большие клинические испытания этой технологии) разрешение FDA можно ожидать года через четыре.
Проф_АФВ