Cиндром MELAS

[laesus_de_liro]

[читать] (или скачать)
статью в формате PDF


Cиндром MELAS относится к митохондриальным болезням (МБ), которые обусловлены генетическими и структурно-биохимическими дефектами митохондрий и сопровождающиеся нарушением тканевого дыхания и, как следствие, системным дефектом энергетического метаболизма, вследствие чего поражаются в различной комбинации наиболее энерго-зависимые ткани и органы-мишени: мозг, скелетные мышцы и миокард, поджелудочная железа, орган зрения, почки, печень. Клинически нарушения в указанных органах могут реализоваться в любом возрасте. При этом гетерогенность симптоматики затрудняет клиническую диагностику этих заболеваний. Необходимость исключения МБ возникает при наличии мультисистемных проявлений, которые не укладываются в обычный патологический процесс. Частоту дисфункции дыхательной цепи оценивают от 1 на 5 - 10 тысяч до 4 - 5 на 100 тысяч новорожденных.


читайте также пост: Митохондриальные болезни (на laesus-de-liro.livejournal.com) [ читать]

Синдром MELAS (Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like episodes) - это мультисистемное заболевание, которое характеризуется инсультоподобными эпизодами, возникающими в молодом возрасте (до 40 лет), энцефалопатией с судорогами и деменцией, митохондриальной миопатией с феноменом «рваных» красных волокон и лактат-ацидозом (воз- можно повышение уровня молочной кислоты в крови без ацидоза).

В основе синдрома MELAS лежат точковые мутации митохондриальной ДНК (мтДНК). Наследование заболевания осуществляется по материнской линии (следовательно, родственники со стороны матери являются вероятными носителями таких мутаций; чаще у родственников со стороны матери описывают олигосимптоматическую клиническую картину с отдельными симптомами синдрома MELAS; у родственников с бессимптомным течением синдром MELAS идентифицируют только по результатам мышечной биопсии или молекулярного исследования). В настоящее время известно более десяти генов, мутации которых приводят к развитию клинической картины синдрома MELAS. В большинстве случаев к развитию синдрома MELAS приводят мутации в генах, кодирующих функции транспортной РНК.

Обычно заболевание дебютирует в возрасте 6 - 10 лет (возраст начала заболевания - от 3 до 40 лет; раннее начало заболевания является типичным и встречается у 90% пациентов). Характерен низкий рост больных (и непереносимость физических нагрузок). Со стороны внутренних органов может наблюдаться кардиомиопатия, нарушение проводимости сердца, сахарный диабет, нефропатия и нарушение моторики желудочно-кишечного тракта.


Запомните! Основными клиническими критериями диагноза MELAS являются: [1] материнский тип наследования; [2] начало до 40 лет; [3] нормальное психомоторное развитие до заболевания; [4] непереносимость физических нагрузок; [5] мигренеподобная головная боль с тошнотой и рвотой; [6] инсультоподобные эпизоды; [7] энцефалопатия с эпилептическими приступами и/или деменцией (наиболее часто регистрируются миоклонические приступы, однако также отмечаются фокальные сенсорные, моторные и вторично-генерализованные тонико-клонические приступы); [8] лактат-ацидоз; [9] рваные красные волокна в биоптатах скелетных мышц; [10] прогрессирующее течение.

Отличительный клинический признак синдрома MELAS - инсультоподобные эпизоды (ИПЭ), которые являются причиной внезапного развития очаговых неврологических нарушений. Характерная черта ИПЭ - «задняя» локализация очагов поражения в головном мозге. Наиболее часто очаги располагаются в затылочной, теменной и височной долях, реже - в лобной доле, мозжечке или базальных ганглиях; нередко они бывают множественными. Избирательность локализации очаговых изменений обусловливает особенности очаговых неврологических симптомов: гемианопсия, сенсорная афазия, акалькулия, аграфия, оптико-пространственные нарушения, атаксия, изменения сознания ([!!!] чаще всего очаги локализуются в коре затылочных долей больших полушарий, что приводит к гемианопсии или корковой слепоте). Инсульты могут разрешаться или длительно определяться в виде клинических и/или рентгенологических изменений (что зависит от выраженности метаболических нарушений, обусловленных энергетической недостаточностью нейронов). Часто повторные «инфаркты мозга» развиваются с интервалом в 1 - 3 месяца в симметричных участках. Эти очаги могут быть мелкими или крупными, одиночными или множественными, обычно они несимметричные и их локализация не соответствует зоне кровоснабжения. Кроме того, у пациентов с синдромом MELAS могут наблюдаться кальцификаты в базальных ганглиях (в этих случаях диагностическую помощь может оказать КТ головного мозга). В неврологическом статусе эти морфологические изменения проявляются миоклонусом, атаксией, эпизодами острого психоза или нарушения (дефицита) сознания вплоть до комы ([!!!] особенность этих острых эпизодов, в т.ч. инсультов, с одной стороны, - быстрый [от нескольких часов до нескольких недель] регресс симптомов, с другой - склонность к рецидивированию); со стороны органов чувств выявляются атрофия зрительных нервов, пигментная ретинопатия и снижение слуха.

Считается, что в генезе ИПЭ имеют значение следующие механизмы: [1] метаболические нарушения в мозге с развитием лактат-ацидоза вследствие митохондриальной энергетической недостаточности; [2] ишемия мозга, обусловленная митохондриальной ангиопатией на уровне артерий небольшого калибра; [3] локальное повышение нейрональной возбудимости вследствие митохондриальной дисфункцией в нейронах, астроцитах или эндотелии капилляров, которая постепенно распространяется по коре головного мозга, сочетается с развитием отека и может привести к ламинарному некрозу в коре мозга.

При поверхностном взгляде инсульт при синдроме MELAS похож на обычный инсульт вследствие тромбоза или эмболии. В действительности инсультоподобные эпизоды при синдроме MELAS являются атипичными: они возникают у молодых людей, часто провоцируются инфекционными заболеваниями, могут протекать в виде мигренеподобной головной боли или судорожных приступов. МРТ-сканирование острых ИПЭ при синдроме MELAS обнаруживает нарушения в виде увеличения сигнала в T2-взвешенном изображении или при FLAIR (инверсия-восстановление с подавлением сигнала от воды) изображении. Повреждения не совпадают с бассейнами крупных мозговых артерий, но в значительной степени затрагивают кору и подлежащее белое вещество с умеренным поражением глубокого белого вещества. Острые повреждения мозга на МР-томограмме при синдроме MELAS могут изменяться, мигрировать или даже исчезать ([!!!] характерна флуктуация очагов, определяемая при МРТ). Ангиография выявляет отсутствие выраженной сосудистой патологии: помимо нормальных результатов можно обнаружить увеличение калибра артерий, вен или капиллярную гиперемию.

Нейроморфологические исследования мозга при синдроме MELAS показывают наличие мультифокальных некрозов, располагающихся преимущественно в коре больших полушарий головного мозга и подкорковом белом веществе, а также в мозжечке, таламусе и базальных ганглиях. Повреждения напоминают области инфаркта, но, как было указано выше, не совпадают с бассейнами крупных церебральных сосудов. Имеют место также спонгиоформная дегенерация в коре головного мозга, пролиферация капилляров и обеднение нейронами.


Запомните! Инсультоподобные эпизоды при MELAS имеют следующие особенности: [1] молодой возраст (обычно до 40 лет); [2] частое наличие провоцирующего фактора (возникают после фебрильной температуры, эпилептического приступа, мигренеподобной головной боли); [3] излюбленная локализация - затылочная область; [4] очаги, как правило, находятся вне зоны крупных церебральных артерий, чаще располагаясь в коре или глубинных структурах белого вещества головного мозга.

При дифференциальном диагнозе ИПЭ и инфаркта мозга учитываются следующие симптомы:

■ постепенное, на протяжении нескольких дней нарастание очаговых неврологических симптомов (патофизиологической основой такого темпа развития служит постепенное нарастание энергетической недостаточности мозга вследствие нарушения окислительного фосфорилирования в митохондриях);

■ постепенное снижение уровня бодрствования, которое находится в диссонансе с относительно негрубым очаговым неврологическим дефицитом, не сопровождается вторичным стволовым синдромом и, следовательно, не может быть объяснено нарастанием инфаркта мозга и отека (в основе указанных симптомов также лежит расстройство метаболизма, обусловленное нарушением энергетического обеспечения мозга);

■ развитие в остром периоде повторных локальных и генерализованных эпилептических припадков, которые, по данным литературы, встречаются у 2/3 больных с ИПЭ (припадки не связаны с нарушением мозгового кровообращения, так как источником их генерации служит разрядная активность в обоих полушариях головного мозга, а не в структурах, приуроченных к определенному бассейну мозговых артерий; рецидивирующий характер припадков и отсутствие выраженной стойкой очаговой неврологической симптоматики также не характерны для острого инфаркта мозга);

■ полная проходимость артерий мозга по данным дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий и церебральной ангиографии, что не типично для ишемического инсульта;

■ особенности нейровизуализационной картины: преимущественно корковая локализация очагов и их «заднее расположение», что характерно для MELAS и объясняется большей уязвимостью нейронов этих областей в связи их большей энергетической потребностью; еще одной нейровизуализационной особенностью служит исчезновение некоторых очагов, в основе которых, по-видимому, лежит отек, а не некроз вещества мозга вследствие метаболических нарушений.



Cиндром MELAS на RADIOPAEDIA.org [ перейти]

Одним из основных проявлений синдрома MELAS также является мышечная слабость (миопатический синдром). Однако неспецифичность этого симптома не позволяет поставить диагноз. Только при возникновении мигрени, судорог и/или инсультоподобных явлений можно диагностировать дебют синдрома MELAS.

Скрининговыми тестами для синдрома MELAS являются нейровизуализация и исследование уровня [повышение] лактата в крови (частично в ликворе) - исследование крови на содержание молочной (лактат) и пировиноградной кислоты (уровень лактата в крови [норма] - венозная кровь - 0,5 - 2,2 ммоль/л, артериальная кровь - 0,5 - 1,6 ммоль/л; соотношение лактат/пируват - 10/1). Диагноз может быть подтвержден исследованием ДНК для определения наиболее частых мутаций. В случае отсутствия часто встречающихся точковых мутаций при синдроме MELAS помочь в диагностике может мышечная биопсия (выявляющая с помощью трехцветного метода Гомори рваные красные волокна [РКВ] - миофибриллы с высоким содержанием мутантного генома и большим числом пролиферирующих измененных митохондрий). Также она (биопсия) позволяет определить наличие биохимических дефектов дыхательной цепи, связанных в основном с ферментами сукцинатдегидро-геназой и цитохромоксидазой.



Лечение синдрома MELAS включает два основных направления. Первый - посиндромная терапия (основное внимание уделяется эпилепсии, сахарному диабету и пр.). Она не отличается от общепринятых подходов к лечению синдромов. Купирование эпилептических приступов необходимо, поскольку метаболический стресс, возникающий при судорогах, может спровоцировать развитие инсультоподобных эпизодов. Широко применяемые в эпилептологии производные вальпроевой кислоты угнетают функции митохондрий, и их применение нежелательно. При невозможности отменить препарат следует одновременно принимать левокарнитин в дозе до 100 мг/кг в сутки. Следует избегать также назначения фенитоина и барбитуратов. Второе направление лечения - патогенетическое, но в настоящее время не существует эффективной патогенетической терапии. Стратегия лечения направлена на улучшение энергетического метаболизма клетки и включает назначение коэнзима Q или идебинона (нобен), препаратов янтарной кислоты, витаминов К1 и К3, никотинамида, рибофлавина, L-карнитина, антиоксидантов (мексидол, милдронат, витамины Е и С), корректоров лактат-ацидоза (димефосфон). [!!!] Необходимо избегать использования препаратов, угнетающих функцию митохондрий (барбитураты, вальпроаты, статины, глюкокортикоиды).


Подробнее о синдроме MELAS в следующих источниках:

презентация «MELAS-синдром» Кузенкова Л.М., Глоба О.В.; Отделение психоневрологии НИИ педиатрии, Научный Центр Здоровья Детей РАМН, Москва [читать];

статья «Митохондриальная энцефалопатия с инсультоподобными эпизодами и лактат-ацидозом (синдром MELAS): критерии диагностики, особенности эпилептических приступов и подходы к лечению на примере клинического случая» Ямин М.А., Черникова И.В., Арасланова Л.В., Шевкун П.А.; ГАУ Ростовской области «Областной консультативно-диагностический центр»; кафедра неврологии и нейрохирургии с курсами мануальной терапии и рефлексотерапии ФПК и ППС ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России (журнал «Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика» №9(4), 2017) [читать];

статья «Митохондриальные цитопатии: синдромы MELAS и MIDD. Один генетический дефект - разные клинические фенотипы» Муранова А.В., Строков И.А.; ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» МЗ РФ, Москва (Неврологический журнал, №1, 2017) [читать];

статья «Инсультоподобные эпизоды при митохондриальной энцефаломиопатии с лактат-ацидозом» Л.А. Калашникова, Л.А. Добрынина, А.В. Сахарова, Р.П. Чайковская, М.Ф. Мир-Касимов, Р.Н. Коновалов, А.А. Шабалина, М.В. Костырева, В.В. Гнездицкий, С.В. Процкий; Научный центр неврологии РАМН, Москва (журнал «Анналы клинической и экспериментальной неврологии» №3, 2010) [читать];

статья «Неврологические нарушения при митохондриальной энцефаломиопатии - лактат-ацидозе с инсультоподобными эпизодами (синдроме MELAS)» Д.А. Харламов, А.И. Крапивкин, В.С. Сухоруков, Л.А. Куфтина, О.С. Грознова; Московский НИИ педиатрии и детской хирургии (журнал «Российский вестник перинатологии и педиатрии» №4(2), 2012) [читать];

статья «Инсультоподобное течение митохондриальной энцефаломиопатии (синдром MELAS)» И.Н. Смирнова, Б.А. Кистенёв, М.В. Кротенкова, З.А. Суслина; Научный центр неврологии РАМН, Москва (журнал «Нервные болезни» №1, 2006) [читать];

статья «Инсульты при митохондриальных заболеваниях» Н.В. Пизова, Кафедра нервных болезней с курсами нейрохирургии и медицинской генетики ГБОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» (журнал «Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика» №9(4), 2017) [читать];

статья «Ишемический инсульт как проявление митохондриальной энцефалопатии у молодого пациента» Мурзалиев А.М., Луценко И. Л., Мусабекова Т.О., Акбалаева Б.A. (журнал «Наука и новые технологии» № 6, 2011) [читать];

статья «Эпилепсия при синдроме MELAS» Мухин К.Ю., Миронов М.Б., Никифорова Н.В., Михайлова С.В., Чадаев В.А., Алиханов А.А., Рыжков Б.Н., Петрухин А.С.; ГОУ ВПО РГМУ Росздрава; Российская детская клиническая больница (Русский журнал детской неврологии» №3, 2009) [читать];

статья «Алгоритм диагностики митохондриальных энцефаломиопатий» С.Н. Иллариошкин, НИИ неврологии РАМН (журнал «Нервные болезни» №3, 2007) [читать]