Обострение рассеянного склероза (принципы лечения)
Если у Вас нет времени читать пост полностью, прочтите выделенный текст:
В настоящее время общепринятым является купирование обострений РС кортикостероидной пульстерапией - внутривенным введением по 1000 мг метилпреднизолона в течение 5 дней. Пульс-терапию следует применять лишь при выраженных обострениях, сопровождающихся проявлениями, нарушающими повседневную деятельность. В случае тяжёлого обострения можно увеличить период введения метилпреднизолона до 7 дней. Неправильным является назначение небольших доз дексаметазона внутримышечно или длительное назначение перорального приёма преднизолона. Следует особо заметить, что до сих пор существующая в нашей стране практика парабульбарного введения гормонов при ретробульбарном неврите (РБН) тоже нецелесообразна. РБН является обострением РС, и его нужно лечить также внутривенным введением метилпреднизолона (как правило, ограничиваются 3 инфузиями). При невозможности по каким-либо причинам внутривенного введения метилпреднизолона можно рекомендовать Синактен Депо, применяемый внутримышечно. В последнее время появились данные, что Синактен Депо обладает и стероид-независимым иммуномодулирующим и противовоспалительным действием. Синактен Депо вводят внутримышечно 3 дня подряд в дозе 1 мг, затем - ещё 4 раза по 1 мг с интервалом 2 дня.
Нередко при нетяжёлых обострениях РС (например, при наличии изолированных чувствительных нарушений) или с целью профилактики экзацербаций назначают плазмаферез или внутривенное введение человеческого иммуноглобулина G (ВВИГ). Эффективность ВВИГ для профилактики обострений РС и их терапии не была доказана. Плазмаферез же следует применять только при тяжёлых обострениях РС, когда кортикостероидная терапия не оказывает должного эффекта. При этом в большинстве случаев использование плазмафереза приводит к быстрому купированию экзацербации.
Нередкой ошибкой является назначение кортикостероидной терапии, когда у пациента отсутствуют какие-либо клинические симптомы, но при проведении плановой МРТ обнаруживается хотя бы 1 накапливающий контраст очаг (диссемнинация во времени). Нужно понимать, что все впервые выявленные при МРТ очаги когда-то прошли стадию этой активности на этапе радиологически изолированного синдрома без всяких клинических проявлений. Следует лечить пациента, а не МРТ (источник: статья «Ошибки при ведении пациентов с ремиттирующим рассеян-ным склерозом» [ссылка в конце поста]).
Дефиниция. Обострение рассеянного склероза (РС) - это появление новой или имевшейся когда-либо ранее, или нарастание имеющейся неврологической симптоматики, выявляемое при клиническом обследовании и сохраняющееся более 24 часов. Симптомы, развивающиеся в пределах 1 месяца, считаются проявлениями одного обострения. В ходе одного обострения разные симптомы могут появляться или усиливаться последовательно (если между появлением разных симптомов имеется стабилизация или регресс на протяжении более 1 месяца, проявления трактуются как два отдельных обострения).
Ведущим патофизиологическим механизмом обострения или рецидива принято считать формирование новых или активацию ранее существовавших очагов воспаления и демиелинизации в ЦНС с усилением иммунопатологических реакций как клеточного, так и гуморального звеньев. Локализация очагов определяет широкий спектр симптомов, отражающих анатомическое расположение зон повреждения нервной ткани. Наиболее часто встречаются симптомо-комплексы, отражающие вовлечение зрительного нерва, белого вещества полушарий головного мозга, шейного или грудного отделов спинного мозга, ствола мозга и мозжечка. Также хорошо известно, что многоочаговый процесс в той или иной степени вовлекает кору мозга, однако симптомы, которые связаны с ее поражением, не всегда очевидны при стандартном неврологическом осмотре, особенно в первые годы заболевания.
Существуют также определения обострения РС, применяемые в мультицентровых клинических исследованиях. Они включают в дополнение к вышеприведенному нарастание неврологического дефицита не менее 2 баллов по одной из функциональных шкал (например, зрительная, стволовая, пирамидная, сенсорная, координаторная) или не менее 1 балла по двум функциональным шкалам и/или нарастание общего балла по шкале инвалидизации EDSS: [1] не менее 1 балла при исходной EDSS менее 4,0 или [2] не менее 0,5 балла при исходной EDSS 4,0 и более балла.
Такие (указанные выше) обострения отмечают в протоколах клинических исследований РС как подтвержденные, или «квалифицированные». Если появившиеся неврологические признаки не сопровождаются полным соответствием приведенному выше определению по функциональным шкалам FS и EDSS, но, по мнению невролога, отражают обострение заболевания, такое обострение рассматривают как «неквалифицированное» ([!!!] приведенные выше критерии обострения НЕ являются строго обязательными для повседневной клинической практики, но они обеспечивают единый методологический подход при проведении многоцентровых клинических исследований - для оптимального объективного анализа данных, полученных в разных центрах).
Если нарастание симптомов связано с сопутствующим заболеванием или повышением температуры тела, в т.ч. вследствие инфекций (наиболее часто - инфекций верхних дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей), связано с метаболическими сдвигами, с воздействием экстремальных факторов окружающей среды (в том числе с повышением температуры окружающей среды), и проходит после стабилизации общего состояния - это состояние расценивается как «псевдообострение».
Также «обострение» РС следует отличать от «флюктуаций» выраженности симптомов РС, что также может сопровождаться изменением в FS и, соответственно, EDSS. Флюктуации знаков и симптомов отражают пато-физиологические механизмы, лежащие в основе неврологической дисфункции, и, возможно, функциональные колебания в общем состоянии организма. Так, к флюктуациям выраженности сенсорных или других проводниковых знаков (вибрационная чувствительность, патологические стопные рефлексы могут приводить транзиторные нарушения проведения нервного импульса, венозная и венозно-ликворная дисциркуляция и др. факторы. Как правило, обострения РС, в отличие от флюктуаций, манифестируют не изолированно неврологическими знаками (бессимптомными объективными изменениями в неврологическом статусе), но и соответствующими им неврологическими симптомами (которые выражаются в жалобах пациента). Наличие только жалоб (симптомов) без объективного подтверждения нарастания неврологического дефицита может быть расценено как «неквалифицированное» обострение, если симптомы являются характерными для РС.
Терапия. Для оптимального назначения терапии обострений РС и оценки ее эффективности требуется соблюдение определенных условий: [1] необходимо подробное стандартизированное документирование каждого неврологического осмотра, которое позволяет сравнивать текущий статус пациента с предыдущими результатами, тем самым оценивать динамику симптомов и неврологического дефицита; [2] необходимо обследовать пациента с подозрением на обострение в течение (не более) недели с момента появления новых или ухудшения ранее существовавших симптомов; в т.ч. [!!!] необходимо исключение псевдообострение (и флюктуации) и всех других неврологических заболеваний, имеющих сходную клиническую картину с РС (например, ОРЭМ).
читайте также статью: Диагностические критерии рассеянного склероза (на laesus-de-liro.livejournal.com) [ читать]
Естественное течение большинства обострений легкой или умеренной степени выраженности (особенно на ранних стадиях ремиттирующего течения PC) обычно завершается более благоприятным периодом клинической ремиссии, а иногда, особенно в начальный период заболевания, полным функциональным восстановлением исходного неврологического статуса пациента. Однако в ряде случаев остаточный неврологический дефицит может сохраняться и способствовать ступенчатому прогрессированию инвалидизации. В этой связи очень важным является оптимальное лечение рецидивов средней и тяжелой степени, поскольку оно может сокращать период временной нетрудоспособности пациента и, опосредованно, замедлять прогрессирование инвалидизации.
Запомните! В то время как легкие обострения, проявляющиеся преимущественно сенсорными расстройствами, могут не требовать медикаментозного лечения, при умеренных и тяжелых обострениях, которые протекают с функционально значимыми и потенциально инвалидизирующими симптомами, лечение следует начинать как можно раньше.
В последние 2 - 3 десятилетия основной группой препаратов в лечении обострений РС являются синтетические глюкокортикостероиды (КС), которые пришли на смену препаратам адрено-кортико-тропного гормона (АКТГ). При обострениях PC, проявляющихся только в виде оптического неврита, при наличии активных очагов, выявляемых с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ), препаратами первого выбора являются КС ([!!!] следует отметить, что на данный момент выявление - наличие - «активных» очагов на МРТ не считается обязательным для постановки диагноза обострения РС и начала гормонотерапии при значимом нарастании неврологического дефицита). Клиническая эффективность пульс-терапии КС была подтверждена в двойных слепых рандомизированных исследованиях. На фоне терапии быстро и достоверно уменьшается число активных очагов по данным МРТ, накапливающих парамагнитный контраст.
Запомните! Проведение пульс-терапии КС считается обязательным при появлении новых или значительном нарастании отчетливых двигательных и координаторных нарушений, нарушений функций черепных нервов или тазовых органов, а также при выявлении активных очагов в стволе мозга или спинном мозге по данным МРТ с использованием парамагнитного контраста, даже при НЕтяжелой клинической картине. Считается общепринятым, что лечение (обострения) лучше всего начинать как можно раньше, как было указано выше, - в течение недели от момента появления симптомов обострения; [!!!] в случае подтверждения обострения - необходимо начинать лечение в течение 1 - 2 дней, при этом препаратом выбора является метилпреднизолон (МП).
Почему препаратом выбора является МП? Во-первых, этот препарат отличается от преднизолона наличием метильной группы, что улучшает его проникновение через клеточную мембрану и связывание с соответствующими внутриклеточными глюкокортикоидными рецепторами, что, соответственно, обеспечивает более быстрое и активное воздействие МП на клетки-мишени (тем самым обеспечивает его большую, чем у обычного преднизолона, активность). Во-вторых, длительное назначение высоких доз КС вызывает много побочных эффектов (см. далее), связанных с их минералкортикоидными свойствами. В связи с этим также более предпочтительно лечение препаратами МП, так как он более активен в плане глюкокортикоидных эффектов и менее - в плане минералкортикоидной активности. МП наиболее безопасен в отношении ульцерогенного воздействия, реже вызывает синдром Кушинга и психические расстройства, артериальную гипертензию, гипертрихоз.
Наиболее часто используется внутривенное капельное введение МП по 1000 мг в 400 - 500 мл физиологического раствора (0,9% NaCl) или раствора декстрозы 1 раз в сутки. Препарат вводится медленно - 20 - 30 кап/мин (может быть использован солюмедрол - натриевый сукцинат МП; схема его применения аналогична схеме для МП). Существуют рекомендации, которые указывают на то, что доза 1000 мг применяется у больных с выраженными поражениями ствола мозга, атаксией, потерей зрения, а при преобладании нарушений пирамидной и чувствительной сферы препарат показан в суточной дозе 500 мг. У детей дозировка рассчитывается на килограмм массы тела (20 - 30 мг/кг массы тела, максимальная суточная доза также составляет 1000 мг, как правило, при весе ребенка более 55 кг). Число инфузий варьируется от 3 до 7 в зависимости от тяжести обострения (т.е. в течение 3 - 7 дней; однако следует обратить внимание на то, что курсы длительные 5 дней не показали существенных практических преимуществ). Всем пациентам во время проведения пульс-терапии проводится оценка побочных реакций (артериальная гипертензия, повышение уровня глюкозы в крови и моче, задержка натрия и воды, отеки, гипокалиемия). В некоторых случаях при тяжелом обострении (или в иных случаях по усмотрению врача) после внутривенного курса МП назначают пероральный прием МП или преднизолона внутрь в нисходящих дозах, начиная с 1 мг/кг в сутки (средняя доза), с отменой в течение 1 - 3 недель. Например, существует следующая схема перорального приема преднизолона после пульс-терапии КС: 2 дня по 80 мг, 2 дня по 60 мг, 2 дня по 40 мг с последующим ежедневным снижением дозы на 5 - 10 мг; такое лечение обычно хорошо переносится. Препарат всегда назначают единовременно в первую половину дня (в большинстве случаев всю суточную дозу КС назначают утром - прежде всего препараты длительного действия, либо 2/3 - 3/4 суточной дозы - утром, а оставшуюся часть - около полудня).
Следует заметить, что в качестве альтернативы внутривенному введению высоких доз МП может быть применен пероральное назначение МП в таблетках, поскольку эффективность этого способа введения сопоставима с результатами внутривенных инфузий МП. К тому же очевидны финансовые и другие практические преимущества перорального назначения препаратов по сравнению с парентеральным. В то же время в реальной практике у пациентов имеет место неудовлетворительная приверженность к пероральной терапии в связи с худшей переносимостью МП при приеме внутрь. Это не может не отразиться на сравнительной эффективности лечения, поэтому большинство неврологов предпочитают назначать МП внутривенно.
Следует помнить, что низкие неадекватные дозы КС (менее 1 мг/кг) опасны в связи с их неэффективностью и быстрой реактивацией патологического процесса. Противопоказано длительное (более 2 месяцев) применение КС препаратов в связи с развитием стероидной зависимости, неэффективностью и побочными реакциями.
Побочные эффекты от пульс-терапии КС, как правило, невелики и хорошо купируются, хотя имеются случаи индивидуальной непереносимости. Наиболее частыми побочными эффектами являются бессонница и легкая эйфория, тревога, металлический привкус во рту во время инфузии, увеличение аппетита, тошнота, желудочно-кишечные расстройства, головные боли, миалгии, икота. Реже возникают более серьезные осложнения - развитие психоза, сердечных аритмий, гипергликемии; наиболее грозными являются ульцерогенное действие с риском кровотечения, колебания артериального давления. Это требует быстрой и квалифицированной коррекции, поэтому лечение КС нужно проводить в стационарных условиях. Для профилактики ульцерогенного действия КС одновременно с ними в обязательном порядке следует назначить гастропротектор (например, блокатор Н2-гистаминовых рецепторов). Для восполнения потерь калия и кальция назначают аспаркам, панангин, рекомендуют употреблять в пищу бананы. Кроме того, следует ограничить потребление жидкости и применять калийсберегающие мочегонные средства (спиронолактон). Иногда после отмены КС отмечается ухудшение состояния, в этих случаях необходимо вновь назначить 20 - 40 мг преднизолона и опять медленно снижать его дозу.
В некоторых случаях, особенно при частых тяжелых обострениях, ремиттирующе-прогрессирующем или вторично-прогрессирующем течении PC с обострениями используют короткий курс дексаметазона (ДМ), который вводится внутривенно или (реже) внутримышечно. Часто применяется волнообразная схема (с наращиванием и последующим снижением дозы) или постепенное снижение после ударной пульс-дозы (32, 64 или 128 мг в день), при ежедневном введении, уменьшая дозу в 2 раза каждые два дня. Например, если ударная пульс-доза ДМ составляет 32 мг, то затем снижают дозу препарата по съеме: 16 мг - 2 дня, 8 мг - 2 дня, 4 мг - 2 дня, 2 мг - 2 дня (помимо указанной выше существует следующая схема внутримышечного введения ДМ: в/м в суммарной дозе 156 мг в течение семи дней: 1 день - 64 мг, 2 день - 32 мг, 3 день - 24 мг, 4 день - 12 мг, 5,6 и 7 дни по 8 мг). Эффективно также внутривенное капельное введение ДМ по 100 мг в 250 мл 5% раствора декстрозы в течение 3 суток. По клиническим, иммунологическим и побочным эффектам ДМ близок к МП, но вызывает более выраженное угнетение собственной продукции КС.
Схема применения ДМ, приведенная в протоколе ведения больных «Рассеянный склероз», утвержденном Заместителем Министра здравоохранения и социального развития РФ Стародубовым В.И. 18 апреля 2005 г.: ДМ вводится внутривенно струйно медленно в 10 - 20 мл 0,9% NaCl или капельно в 100 мл 0,9% NaCl 4 раза в сутки в течение 8 дней в дозе: с 1-го по 4-й день - 16 - 40 мг/сут, с 5-го по 8-й день - 8 - 20 мг/сут, далее с 9-го по 12-й день ДМ вводится внутримышечно по 4 - 12 мг 1 - 3 раза в сутки, с 13-го дня препарат отменяют или постепенно снижают дозу препарата на 4 мг через день. Особенности применения ДМ больным детского возраста: рекомендуется внутривенное капельное или внутримышечное введение ДМ через день, длительность терапии - 19 дней. Терапию ДМ начинают с 2 мг утром однократно (первый день). Далее продолжают повышение дозы ДМ до оптимальной (32 мг/сут) постепенно: на 3-й день - по 2 мг 2 раза в сутки; на 5-й день - по 4 мг 2 раза в сутки; на 7-й день - по 8 мг 2 раза в сутки; на 9-й и 11-й дни - по 16 мг 2 раза в сутки; с 13-го дня начинается постепенное снижение дозы препарата до полной отмены: на 13-й день - 8 мг 2 раза в сутки; на 15-й день - 4 мг 2 раза в сутки; на 17-й день - 2 мг 2 раза в сутки; на 19-й день - 2 мг один раз в сутки; с 20-го дня препарат отменяют.
Запомните! Противопоказаниями для проведения КС-терапии являются значительное повышение артериального давления, сахарный диабет с высокими показателями уровня глюкозы в крови, туберкулез легких, наличие какого-либо другого инфекционного процесса, эрозивного гастрита или язвы желудка. В связи с этим всем пациентам перед назначением КС-терапии необходимо провести исследование уровня глюкозы крови, рентгенографию легких и гастроскопию.
В последнее время активно обсуждается возобновление применения препаратов АКТГ для лечения обострений РС при наличии противопоказаний к применению КС либо недостаточном эффекте после проведения пульс-терапии. Следует отметить, что эффекты больших доз КС могут быть отсроченными, поэтому целесообразно наблюдение в течение 2 - 3 недель после последней высокой дозы МП, и только в случае отсутствия отсроченного положительного эффекта может быть рекомендован АКТГ. Было показано, что курс АКТГ (1 мл внутримышечно ежедневно) сопоставим по эффективности с терапией обострения РС МП внутривенно. На настоящий момент отдельные центры рекомендуют применение АКТГ внутримышечно ежедневно минимум 5 дней и при необходимости до 15 дней при наличии противопоказаний к КС или через 1 - 2 недели после курса пульс-терапии МП, который не дал эффекта.
В настоящее время показано, что существует некоторый процент пациентов, не отвечающих на терапию ни МП, ни АКТГ. В таких случаях в качестве второй линии терапии обострения РС самым высоким уровнем доказательной базы обладает плазмаферез (в настоящее время внесен в рекомендации Food and Drug Administration). В нескольких исследованиях показали значительно бóльшую эффективность обмена плазмы по сравнению с внутривенными иммуноглобулинами G, циклофосфамидом и натализумабом при терапии обострения (следует помнить, что несмотря на доказанную эффективность натализумаба в крупных клинических исследованиях, его применение связано с риском возникновения [!!!] тяжелых опортунистических инфекций и развитием прогрессирующей мультифокальной лейкодистрофии). В среднем пациентам проводится до 5 или 10 процедур обменного плазмафереза 5% от массы тела 1 раз в неделю либо чаще. Наиболее опасным побочным эффектом плазмафереза является острая реакция на плазму. Также отмечается риск флебитов, тромбоэмболии легочной артерии, повышение уровня печеночных трансаминаз, аритмии и инфаркта миокарда.
Обратите внимание! Сразу же после установления диагноза РС (в т.ч. протекающего с обострениями), должен ставиться вопрос о начале курса специфического лечения с использованием препаратов из группы ПИТРС, т.е. препаратов, изменяющих течение РС. Такой курс мало влияет на старые очаги поражения, но позволяет предотвратить формирование новых и предупредить нейродегенеративные изменения. Клинические исследования показали, что препараты из группы ПИТРС эффективны уже при первых проявлениях РС, на стадии клинически изолированного синдрома (КИС), достоверно снижая вероятность развития второго клинического обострения, т.е. клинического подтверждения диссеминации во времени, и делая течение РС более благоприятным в последующем ... [ читать] о ПИТРС.
читайте также пост: Глюкокортикостероиды в неврологии (на laesus-de-liro.livejournal.com) [ читать];
Дополнительная информация в следующих источниках:
статья «Побочные эффекты терапии глюкокортикостероидами при рассеянном склерозе: описание клинического случая с глобальной амнезией» К.А. Дибривная, М.В. Мельников, О.В. Бойко, Н.В. Хачанова, А.Н. Бойко; Кафедра неврологии и нейрохирургии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова; Московский городской центр рассеянного склероза на базе ГБУЗ «Городская клиническая больница №11», Москва (Журнал неврологии и психиатрии, №2, 2014) [читать];
статья «Ошибки при ведении пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом» Шмидт Т.Е., Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва (Неврологический журнал, №5, 2017) [читать];
клинические рекомендации (проект) «Рассеянный склероз» МЗ РФ, Всероссийское общество неврологов; год утверждения 2018, частота пересмотра каждые 3 года [читать]