Глутаматная гипотеза шизофрении (schizophreniaforum.org, Bita Moghaddam)
Перевод текста "Glutamate Hypothesis of Schizophrenia" (8 ноября 2005) с форума исследователей шизофрении.
Автор текста: Бита Могхадам (Bita Moghaddam), профессор нейрофизиологии Университета Питтсбурга, США.
Согласно глутаматной гипотезе шизофрении, болезнь характеризуется нарушением функций N-метил-D-аспартатных (NMDA) рецепторов. NMDA-рецепторы - основной подтип глутаматных рецепторов, они участвуют в генерации медленных возбуждающих постсинаптических потенциалов (ВПСП). Медленные ВПСП считаются критически необходимыми для осуществления сложных процессов, стоящих за такими явлениями, как ассоциативное обучение, рабочая память, поведенческая гибкость и внимание. Многие из этих функций при шизофрении нарушены. NMDA-рецепторы также играют ключевую роль в развитии нейрональных проводящих путей, в том числе в прунинге (усечении) связей между нейронами коры в пубертатном периоде. Следовательно, они представляют собой критический компонент процесса нейроразвития, и неправильное их функционирование может привести к шизофрении.
Глутамат - основной возбуждающий нейротрансмиттер центральной нервной системы. Считается, что его использует почти половина всех нейронов мозга, в том числе все нейроны коры, проецирующие аксоны за её пределы. Рецепторы глутамата подразделяются в две обширные категории: ионотропные и метаботропные. Ионотропные глутаматные рецепторы, включая NMDA, каинатные и AMPA, инициируют быструю деполяризацию, обеспечивая проникновение натрия или кальция в нейроны через каналы, образованные самим рецептором. Каналы рецепторов NMDA пропускают кальций; их уникальность заключается в том, что они открываются лишь сочетанием двух «ключей» - лигандов и напряжения, активируясь только при совпадении деполяризационного смещения мембранного потенциала и присоединения глутамата к рецептору. Метаботропные глутаматные рецепторы, которым присвоены названия от mGlu1 до mGlu8, модулируют нейротрансмиссию посредством активации механизмов синаптической передачи с участием G-протеинов. Некоторые mGlu-рецепторы, в особенности принадлежащие к подтипу mGlu5, тесно взаимодействуют с NMDA-рецепторами и способны напрямую модулировать функции рецепторного канала NMDA.
Идея о глутаматергическом нарушении при шизофрении была впервые высказана Кимом, Корнхаубером и коллегами в 1980 году (Kim et al., 1980) на основании обнаруженного ими снижения количества глутамата в спинномозговой жидкости больных шизофренией. Приняли эту теорию достаточно холодно, поскольку, во-первых, находки ученых не удалось реплицировать в последующих исследованиях, во-вторых, по вине нашего слабого понимания глутаматной системы в те годы: предполагалось, что нарушения глутаматной нейротрансмиссии должны приводить к общей токсичности и тяжелым нарушениям развития, чего при шизофрении не наблюдалось. Но за последние двадцать лет скопилось достаточно свидетельств в поддержку идеи того, что нарушение функционирования NMDA-рецепторов стоит за многими молекулярными, клеточными и поведенческими отклонениями, ассоциированными с шизофренией. Вот их список:
1. Применение низких единичных доз NMDA-антагонистов, таких как фенциклидин (PCP) или кетамин, вызывает «шизофреноподобные» симптомы у здоровых лиц и значительно усугубляет существующие симптомы у пациентов (Javitt et al., 1991; Krystal et al., 1994; Lahti et al., 1995). Диапазон производимых симптомов напоминает позитивные (бред и галлюцинации), негативные (абулия, апатия, эмоциональная тупость), и когнитивные (дефицит внимания, памяти, абстрактного мышления) проявления шизофрении, а также приводит к нарушению плавного отслеживания глазами движущихся предметов и снижению преимпульсного ингибирования рефлекса вздрагивания. Более того, прямое сравнение здоровых добровольцев под воздействием субанестетических доз кетамина и больных шизофренией демонстрирует сходство нарушений рабочей памяти и мышления у обеих групп (Adler et al., 1999), что говорит о том, что недостаточная активация NMDA-рецепторов может представлять собой критический компонент когнитивных нарушений, наблюдаемых при шизофрении.
2. Большинство генов, недавно ассоциированных с повышенным риском шизофрении, способны воздействовать на работу модуляторных сайтов на NMDA-рецепторе либо на внутриклеточные рецептор-связанные белки, опосредующие воздействие глутаматных рецепторов на сигнальыне пути (Harrison et al., 2003; Moghaddam, 2003). В их числе - аллельные варианты гена, кодирующего нейрегулин-1 ( Stefansson et al., 2002) - белок, способный воздействовать на экспрессию NMDA-рецепторов посредством активации рецепторов ErbB4. Еще один ген, GRM3, кодирует метаботропные глутаматные рецепторы подтипа mGlu3 (Egan et al., 2004).
3. В посмертных исследованиях были обнаружены изменения степени аффинности глутаматных рецепторов, их транскрипции, а также измененная экспрессия их субъединиц в префронтальной коре, гиппокампе, и таламусе больных шизофренией. (Clinton and Meador-Woodruff, 2004). Примеры включают в себя снижение количества субъединиц NR1 рецептора NMDA в гиппокампе и фронтальных зонах коры, повышенную экспрессию транспортеров возбуждающей аминокислоты (EAAT, excitatory amino acid transporters) в таламусе, и изменения в NMDA-связанных внутриклеточных белках, таких как PSD95 и SAP102, в префронтальной коре и таламусе.
4. Уровни аминокислот N-ацетиласпартата (NAA) и N-ацетиласпартилглутамата (NAAG), а также активность фермента, расщепляющего NAA на NAAG и глутамат, изменены в спинномозговой жидкости и в посмертных образцах тканей больных шизофренией (Tsai et al., 1995). NAAG является эндогенным лигандом глутаматного рецептора подтипа mGlu3; ген этого рецептора был заподозрен в ассоциации с повышенным риском развития шизофрении. Более того, сниженные уровни NAA, как предполагается, отражают сниженную доступность глутамата.
5. Недавние исследования по визуализации с использованием нового SPECT-трейсера рецептора NMDA (1231I)CNS-1261 (Pilowsky et al., 2005) показали сниженное связывание с NMDA-рецептором в гиппокампах пациентов, свободных от терапии. Хотя результаты этого исследования ожидают репликации на большем количестве пациентов, они представляют собой первую непосредственную демонстрацию недостатка NMDA-рецепторов при шизофрении.
6. Глутаматные нейроны регулируют функции других нейронов, чья роль в патофизиологии шизофрении имеет весомые обоснования. В их числе - ГАМКергические интернейроны, морфология которых изменена при шизофрении (Lewis et al., 2005), и допаминовые нейроны, являющиеся мишенью антипсихотических лекарственных средств. Например, залпы допаминовых нейронов, считающиеся неотъемлемым компонентом их нормальной реакции на стимулы из внешней среды, зависят от активации NMDA-рецепторов на их поверхности (Johnson et al., 1992). Продолжая эту линию рассуждений , стоит отметить, что два фармакологических ключа к патофизиологии шизофрении - клиническая эффективность D2-антагонистов и увеличение риска развития шизофрении после употребления каннабиса в пубертатном возрасте - согласуются с теорией нарушения функции NMDA-рецептора. Каннабиоидный рецептор CB1 и рецепторы D2 располагаются пресинаптически в глутаматных терминалях и их действие заключается в ингибировании выброса глутамата. Каннабис, таким образом, снижает выброс глутамата, особенно в кортикостриатальных зонах (Gerdeman and Lovinger, 2001), что ведёт к недостаточной активации NMDA-рецепторов, в то время как сниженная активность рецептора D2 вызывает умеренное усиление выброса глутамата (Cepeda et al., 2001; Yamamoto and Davy, 1992).
Эти цепочки свидетельств привели к сегодняшнему представлению о том, что нарушения в любом из многочисленных механизмов, воздействующих на NMDA-рецепторы, будь то модификация кинетики самого NMDA канала либо функций белков, связывающих NMDA-рецепторы с сигнальными цепями, могут нарушать поведение так, как это проявляется в симптомах шизофрении. Теория согласуется с комплексным характером предрасположенности к шизофрении, ведь она предсказывает, что геном-кандидатом может оказаться любой ген, кодирующий или регулирущий какой-либо белок из той обширной когорты, что влияют на функционирование NMDA-рецепторов. Она также согласуется с фактом значительного влияния среды на процесс болезни, так как, в отличие от других известных рецепторов мозга, активируемых простым соединением с лигандом, открытие каналов NMDA-рецептора зависит от совпадения деполяризации мембранного потенциала и связывания агониста. Таким образом, обработка контекстно-связанной информации на сетевом или микросетевом уровнях может нарушить синхронность этих факторов и привести к недостаточной активации NMDA-рецепторов.
Автор текста: Бита Могхадам (Bita Moghaddam), профессор нейрофизиологии Университета Питтсбурга, США.
Согласно глутаматной гипотезе шизофрении, болезнь характеризуется нарушением функций N-метил-D-аспартатных (NMDA) рецепторов. NMDA-рецепторы - основной подтип глутаматных рецепторов, они участвуют в генерации медленных возбуждающих постсинаптических потенциалов (ВПСП). Медленные ВПСП считаются критически необходимыми для осуществления сложных процессов, стоящих за такими явлениями, как ассоциативное обучение, рабочая память, поведенческая гибкость и внимание. Многие из этих функций при шизофрении нарушены. NMDA-рецепторы также играют ключевую роль в развитии нейрональных проводящих путей, в том числе в прунинге (усечении) связей между нейронами коры в пубертатном периоде. Следовательно, они представляют собой критический компонент процесса нейроразвития, и неправильное их функционирование может привести к шизофрении.
Глутамат - основной возбуждающий нейротрансмиттер центральной нервной системы. Считается, что его использует почти половина всех нейронов мозга, в том числе все нейроны коры, проецирующие аксоны за её пределы. Рецепторы глутамата подразделяются в две обширные категории: ионотропные и метаботропные. Ионотропные глутаматные рецепторы, включая NMDA, каинатные и AMPA, инициируют быструю деполяризацию, обеспечивая проникновение натрия или кальция в нейроны через каналы, образованные самим рецептором. Каналы рецепторов NMDA пропускают кальций; их уникальность заключается в том, что они открываются лишь сочетанием двух «ключей» - лигандов и напряжения, активируясь только при совпадении деполяризационного смещения мембранного потенциала и присоединения глутамата к рецептору. Метаботропные глутаматные рецепторы, которым присвоены названия от mGlu1 до mGlu8, модулируют нейротрансмиссию посредством активации механизмов синаптической передачи с участием G-протеинов. Некоторые mGlu-рецепторы, в особенности принадлежащие к подтипу mGlu5, тесно взаимодействуют с NMDA-рецепторами и способны напрямую модулировать функции рецепторного канала NMDA.
Идея о глутаматергическом нарушении при шизофрении была впервые высказана Кимом, Корнхаубером и коллегами в 1980 году (Kim et al., 1980) на основании обнаруженного ими снижения количества глутамата в спинномозговой жидкости больных шизофренией. Приняли эту теорию достаточно холодно, поскольку, во-первых, находки ученых не удалось реплицировать в последующих исследованиях, во-вторых, по вине нашего слабого понимания глутаматной системы в те годы: предполагалось, что нарушения глутаматной нейротрансмиссии должны приводить к общей токсичности и тяжелым нарушениям развития, чего при шизофрении не наблюдалось. Но за последние двадцать лет скопилось достаточно свидетельств в поддержку идеи того, что нарушение функционирования NMDA-рецепторов стоит за многими молекулярными, клеточными и поведенческими отклонениями, ассоциированными с шизофренией. Вот их список:
1. Применение низких единичных доз NMDA-антагонистов, таких как фенциклидин (PCP) или кетамин, вызывает «шизофреноподобные» симптомы у здоровых лиц и значительно усугубляет существующие симптомы у пациентов (Javitt et al., 1991; Krystal et al., 1994; Lahti et al., 1995). Диапазон производимых симптомов напоминает позитивные (бред и галлюцинации), негативные (абулия, апатия, эмоциональная тупость), и когнитивные (дефицит внимания, памяти, абстрактного мышления) проявления шизофрении, а также приводит к нарушению плавного отслеживания глазами движущихся предметов и снижению преимпульсного ингибирования рефлекса вздрагивания. Более того, прямое сравнение здоровых добровольцев под воздействием субанестетических доз кетамина и больных шизофренией демонстрирует сходство нарушений рабочей памяти и мышления у обеих групп (Adler et al., 1999), что говорит о том, что недостаточная активация NMDA-рецепторов может представлять собой критический компонент когнитивных нарушений, наблюдаемых при шизофрении.
2. Большинство генов, недавно ассоциированных с повышенным риском шизофрении, способны воздействовать на работу модуляторных сайтов на NMDA-рецепторе либо на внутриклеточные рецептор-связанные белки, опосредующие воздействие глутаматных рецепторов на сигнальыне пути (Harrison et al., 2003; Moghaddam, 2003). В их числе - аллельные варианты гена, кодирующего нейрегулин-1 ( Stefansson et al., 2002) - белок, способный воздействовать на экспрессию NMDA-рецепторов посредством активации рецепторов ErbB4. Еще один ген, GRM3, кодирует метаботропные глутаматные рецепторы подтипа mGlu3 (Egan et al., 2004).
3. В посмертных исследованиях были обнаружены изменения степени аффинности глутаматных рецепторов, их транскрипции, а также измененная экспрессия их субъединиц в префронтальной коре, гиппокампе, и таламусе больных шизофренией. (Clinton and Meador-Woodruff, 2004). Примеры включают в себя снижение количества субъединиц NR1 рецептора NMDA в гиппокампе и фронтальных зонах коры, повышенную экспрессию транспортеров возбуждающей аминокислоты (EAAT, excitatory amino acid transporters) в таламусе, и изменения в NMDA-связанных внутриклеточных белках, таких как PSD95 и SAP102, в префронтальной коре и таламусе.
4. Уровни аминокислот N-ацетиласпартата (NAA) и N-ацетиласпартилглутамата (NAAG), а также активность фермента, расщепляющего NAA на NAAG и глутамат, изменены в спинномозговой жидкости и в посмертных образцах тканей больных шизофренией (Tsai et al., 1995). NAAG является эндогенным лигандом глутаматного рецептора подтипа mGlu3; ген этого рецептора был заподозрен в ассоциации с повышенным риском развития шизофрении. Более того, сниженные уровни NAA, как предполагается, отражают сниженную доступность глутамата.
5. Недавние исследования по визуализации с использованием нового SPECT-трейсера рецептора NMDA (1231I)CNS-1261 (Pilowsky et al., 2005) показали сниженное связывание с NMDA-рецептором в гиппокампах пациентов, свободных от терапии. Хотя результаты этого исследования ожидают репликации на большем количестве пациентов, они представляют собой первую непосредственную демонстрацию недостатка NMDA-рецепторов при шизофрении.
6. Глутаматные нейроны регулируют функции других нейронов, чья роль в патофизиологии шизофрении имеет весомые обоснования. В их числе - ГАМКергические интернейроны, морфология которых изменена при шизофрении (Lewis et al., 2005), и допаминовые нейроны, являющиеся мишенью антипсихотических лекарственных средств. Например, залпы допаминовых нейронов, считающиеся неотъемлемым компонентом их нормальной реакции на стимулы из внешней среды, зависят от активации NMDA-рецепторов на их поверхности (Johnson et al., 1992). Продолжая эту линию рассуждений , стоит отметить, что два фармакологических ключа к патофизиологии шизофрении - клиническая эффективность D2-антагонистов и увеличение риска развития шизофрении после употребления каннабиса в пубертатном возрасте - согласуются с теорией нарушения функции NMDA-рецептора. Каннабиоидный рецептор CB1 и рецепторы D2 располагаются пресинаптически в глутаматных терминалях и их действие заключается в ингибировании выброса глутамата. Каннабис, таким образом, снижает выброс глутамата, особенно в кортикостриатальных зонах (Gerdeman and Lovinger, 2001), что ведёт к недостаточной активации NMDA-рецепторов, в то время как сниженная активность рецептора D2 вызывает умеренное усиление выброса глутамата (Cepeda et al., 2001; Yamamoto and Davy, 1992).
Эти цепочки свидетельств привели к сегодняшнему представлению о том, что нарушения в любом из многочисленных механизмов, воздействующих на NMDA-рецепторы, будь то модификация кинетики самого NMDA канала либо функций белков, связывающих NMDA-рецепторы с сигнальными цепями, могут нарушать поведение так, как это проявляется в симптомах шизофрении. Теория согласуется с комплексным характером предрасположенности к шизофрении, ведь она предсказывает, что геном-кандидатом может оказаться любой ген, кодирующий или регулирущий какой-либо белок из той обширной когорты, что влияют на функционирование NMDA-рецепторов. Она также согласуется с фактом значительного влияния среды на процесс болезни, так как, в отличие от других известных рецепторов мозга, активируемых простым соединением с лигандом, открытие каналов NMDA-рецептора зависит от совпадения деполяризации мембранного потенциала и связывания агониста. Таким образом, обработка контекстно-связанной информации на сетевом или микросетевом уровнях может нарушить синхронность этих факторов и привести к недостаточной активации NMDA-рецепторов.