Альбендазол и мебендазол как противопаразитарные и противораковые средства: обновленная информация

[budetlyanin108]

Почему я обращаю внимание на эту статью? Потому что мебендазол относится к тому же классу препаратов, что и фенбендазол, который показал сильную противораковую активность, минимум побочных эффектов и хороший синергизм с другим противопаразитарным препаратом ивермектином. Мебендазол, это практически тоже самое, что и фенбендазол(FZ)-соединение бензимидазола к этому же классу относится и мебендазол, только фенбендазол, это ветеринарная форма, меб- больше для человека. И еще. меб- как и фен- обладают противоопухолевыми эффектами. О применение FZ я как-нибудь напишу статью после завершения испытания. В частности Ниламбра Догра и соавторы в публикации в журнале NATURE писали, что «FZ демонстрирует умеренное сродство к тубулину млекопитающих и проявляет цитотоксичность по отношению к раковым клеткам человека в микромолярных концентрациях. Одновременно он вызывал митохондриальную транслокацию р53 и эффективно ингибировал поглощение глюкозы, экспрессию Транспортеры GLUT , а также гексокиназа ( HK II ) - ключевой гликолитический фермент, на котором процветает большинство раковых клеток. Он блокировал рост ксенотрансплантатов человека в модели мышей nu/nu , когда мышам вводили препарат перорально. Результаты, в сочетании с нашими более ранними данными, позволяют предположить, что FZ является новым агентом, влияющим на микротрубочки, который проявляет противоопухолевую активность и может быть оценен в качестве потенциального терапевтического агента из-за его влияния на множественные клеточные пути, ведущие к эффективному уничтожению раковых клеток.»

***

Кратко рассмотрено применение альбендазола и мебендазола, т.е. бензимидазоловых антигельминтиков широкого спектра действия, при лечении паразитарных инфекций, а также рака. Известно, что эти препараты блокируют системы микротрубочек паразитов и клеток млекопитающих, что приводит к ингибированию захвата и транспорта глюкозы и, в конечном итоге, к гибели клеток. В конечном итоге они оказывают овицидное, ларвицидное и вермицидное действие на паразитов, а также противоопухолевое действие на хозяев. Альбендазол и мебендазол чаще всего назначают для лечения кишечных нематодозов (аскаридоз, анкилостомоз, трихуриоз, стронгилоидоз и энтеробиоз), а также могут применяться при кишечных инфекциях, вызванных ленточными червями (тениозы и гименолепидоз). Однако эти препараты также проявляют значительный терапевтический эффект против инфекций тканевых нематод/цестод (висцеральных, глазных, нервные и кожные мигрирующие личинки, анисакиоз, трихинеллез, печеночный и кишечный капилляриоз, ангиостронгилез, гнатостомоз, гонгилонемоз, телязиоз, дракункулез, церебральный и подкожный цистицеркоз, эхинококкоз). Альбендазол также используется для лечения филяриозных инфекций (лимфатический филяриоз, онхоцеркоз, лоаз, мансонеллез и дирофиляриоз) отдельно или в сочетании с другими препаратами, такими как ивермектин или диэтилкарбамазин. Альбендазол пробовали даже для лечения трематодозных (фасциолез, клонорхоз, описторхоз и кишечные двуустки) и протозойных инфекций (лямблиоз, вагинальный трихомониаз, криптоспоридиоз и микроспоридиоз). Эти препараты, как правило, безопасны и имеют мало побочных эффектов; однако, когда они используются в течение длительного времени (> 14-28 дней) или даже только 1 раз, Могут возникнуть токсичность для печени и другие побочные реакции. У нематод,Trichuris trichiura , возможно, Ascaris lumbricoides , Wuchereria Bancrofti и Giardia.sp., возникают новые проблемы лекарственной устойчивости. Особо следует отметить, что альбендазол и мебендазол вновь позиционируются как многообещающие противораковые препараты. Было показано, что эти препараты активны in vitro и in vivo (на животных) против рака печени, легких, яичников, простаты, колоректального рака, рака молочной железы, головы и шеи, а также меланомы. Два клинических отчета об альбендазоле и два отчета о случаях применения мебендазола выявили многообещающие эффекты этих препаратов у пациентов с различными типами рака. Однако из-за токсичности альбендазола, например, нейтропении вследствие миелосупрессии, при длительном применении высоких доз мебендазол в настоящее время более широко используется, чем альбендазол, в клинических исследованиях противораковых препаратов.

...Мебендазол, метил-5-бензоил-1Н - бензимидазол-2-илкарбамат, также является антигельминтным средством широкого спектра действия, впервые примененным к людям в 1971 году [ 4 ]. Оба препарата относительно нерастворимы в воде и большинстве органических растворителей и плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта, если их не принимать вместе с пищей с высоким содержанием жиров [ 5] .]. Скорость всасывания пероральных альбендазола и мебендазола в кишечнике человека составляет около 1-5%

...альбендазол вызывает окислительный стресс, способствующий фрагментации ДНК, запускающий апоптоз и вызывающий гибель клеток рака молочной железы [ 33 ]. Мебендазол нарушает функции микротрубочек, предотвращая полимеризацию тубулина в раковых клетках, таких как глиобластома и меланома, и приводит к гибели клеток [ 32 ]. Кроме того, мебендазол будет синергизировать с рядом других противораковых препаратов, включая существующие [ 32 ].

Альбендазол и мебендазол, как правило, безопасны и не имеют значительных побочных эффектов при использовании в рекомендуемых дозах всего в течение 1-3 дней [ 2 , 4 , 9 , 13 ]. Однако когда эти препараты используются в течение длительного времени для лечения тканевых гельминтозов [ 36 ], рака [ 37 , 38 ] или даже когда они используются только один раз в качестве профилактической химиотерапии против кишечных гельминтов [ 39 ]], могут возникнуть токсичность для печени. (Фенбендазол гораздо безопаснее для печени. Прим. В.З.)

Если кому интересна информация о противопаразитарном действии этих препаратов см. ссылку на оригинал, здесь я вынужден пропустить этот раздел ввиду ограниченного количества знаков.

ТОКСИЧНОСТЬ НАРКОТИКОВ

Альбендазол

При лечении альбендазолом было зарегистрировано очень мало побочных эффектов [ 53 ]. В рекомендуемых дозах, используемых для лечения кишечных гельминтов, все зарегистрированные явления были легкими и проходили самостоятельно (боль в эпигастральной области, диарея, головная боль, тошнота, боль в животе, головокружение, рвота, вялость, запор, лейкопения, зуд и т. д.), и ни у одного из них не наблюдалось были серьезными или опасными для жизни [ 53 ]. Большинство проблем связано с лечением более высокими дозами системных инфекций, когда проблемы взаимодействия препарата с паразитами вызывают специфические синдромы, такие как нарушения функции печени (например, при эхинококкозе), симптомы со стороны центральной нервной системы (при нейроцистицеркозе) или гематологические побочные эффекты [ 53 , 308 - 312]. Смертельные случаи крайне редки и почти полностью связаны с тяжелыми заболеваниями или инфекциями, связанными со СПИДом [ 53 ]. Однако важно отметить, что пилотное исследование с использованием альбендазола (10 мг/кг ежедневно в течение 28 дней) для лечения 7 пациентов с колоректальной или гепатоцеллюлярной карциномой сообщило о летальном исходе у 1 пациента, предположительно из-за токсичности альбендазола, в частности, тяжелой нейтропении [37 ] . Кроме того, максимальная переносимая суточная доза альбендазола составила 2400 мг (в течение 14 дней в 21-дневном цикле) у 6 пациентов с поздними стадиями рака, а основной дозой была миелосупрессия, включая нейтропению, лейкопению, лимфопению и тромбоцитопению. снижение токсичности у 2 из 6 пациентов [ 313 ].

Примечательно, однако, что даже однократная доза (для эмпирического или сезонного применения ) альбендазола (400 мг) может вызвать острую печеночную токсичность у взрослых пациентов [ 39 , 314-318 ] , а также у детей [ 319-322 ]. Такая токсичность для печени может повторяться каждый раз после введения альбендазола [ 317 , 318 , 320 , 321 ]. В другом редком случае острая почечная недостаточность возникла после приема альбендазола (800 мг в день в течение 2 дней) для лечения трихинеллеза [ 323 ]. Известно, что альбендазол в очень высоких дозах является тератогеном и фетальным токсикантом у экспериментальных животных [ 3] .]. Альбендазол противопоказан людям во время беременности [ 3 , 11 ].

Мебендазол

Мебендазол является высокобезопасным антигельминтным препаратом при применении в рекомендуемых дозах. Одним из наиболее важных побочных эффектов является гепатотоксичность, хотя ее частота встречается очень редко [ 324 ]. Сообщалось о нем при лечении эхинококкоза, для которого требовалась длительная терапия мебендазолом [ 36 , 325 , 326 ]. Гепатотоксичность также была зарегистрирована у пациента с синдромом Жильбера (наследственное нарушение глюкуронизации билирубина), которому назначали мебендазол (200 мг в день в течение 3 дней) для лечения инфекции остриц [324 ] . У этого пациента снижение глюкуронизации мебендазола в печени вызвало повышение уровня неконъюгированных токсичных метаболитов и, как следствие, индукцию повреждения печени [ 324] .]. Однако у детей с эхинококкозом даже длительное лечение мебендазолом (50 мг/кг ежедневно в течение 9-18 месяцев) было безопасным и не вызывало значительных побочных эффектов [186 ] . У пациентов, получавших высокие дозы мебендазола, сообщалось о гранулоцитопении, алопеции, зуде, абсцессах кожи и артрите [ 36 , 238 , 327 ]. Важно отметить, что комбинированное применение мебендазола (>500 мг) и метронидазола (>500 мг) запрещено, поскольку могут возникнуть тяжелые и редкие фатальные побочные эффекты, такие как синдром Стивенса-Джонсона (или токсический эпидермальный некроз) [328 ] . Риск увеличивается с увеличением дозы метронидазола, но не мебендазола, и может существовать синергическое взаимодействие между мебендазолом и метронидазолом [ 328]. Было показано, что у экспериментальных крыс мебендазол является тератогеном при введении очень высоких доз, но не у кроликов [ 3 ]. Пациентам-людям мебендазол противопоказан во время беременности [ 3 , 34 ].

ПРОТИВОРАКОВЫЕ ЭФФЕКТЫ

Альбендазол

Использование тубулина клеток млекопитающих в качестве скрининга потенциальных противораковых препаратов хорошо документировано [ 345 ]. Было показано, что карбаматы бензимидазола действуют против клеток лейкемии мышей L1210 in vitro посредством ингибирования полимеризации тубулина [ 345 ]. Альбендазол, один из бензимидазолов, обладает активностью против тубулинов паразитов, а также млекопитающих, и было показано, что он подавляет пролиферацию клеток гепатоцеллюлярной карциномы in vitro и in vivo (на мышах) посредством ингибирования полимеризации тубулина [38 , 346 ] . Клетки рака яичников [ 347 ] и простаты и колоректального рака [ 348 ]] также подавлялись обработкой только альбендазолом или альбендазолом в сочетании с 2-метоксиэстрадиолом путем ингибирования полимеризации тубулина. Клеточные линии рака молочной железы и меланомы были чувствительны к цитотоксическим эффектам альбендазола, а комбинированное применение альбендазола с другими противоопухолевыми препаратами может привести к эффективной противораковой терапии [ 349 , 350 ]. Кроме того, было показано, что альбендазол действует in vitro как мощный радиосенсибилизатор в клеточных линиях метастатической меланомы и мелкоклеточного рака легких [ 351 ] и оказывает антиангиогенезное действие на роговицу [ 352 ]. В модели карциномы Эрлиха у мышей альбендазол вызывал окислительный стресс, способствующий фрагментации ДНК, запускающий апоптоз и вызывающий гибель раковых клеток [ 33] .]. Кроме того, альбендазол проявлял свою противораковую активность в клеточных линиях рака желудка, нарушая образование и функцию микротрубочек, вызывая остановку митоза и индуцируя апоптоз раковых клеток [353] или влияя на активацию STAT3 и STAT5 посредством плейотропных механизмов [ 354 ]. Однако противоопухолевая активность альбендазола зависела от типа раковых клеток; 13 из 14 линий клеток плоскоклеточного рака головы и шеи, отрицательных по вирусу папилломы человека, хорошо реагировали на альбендазол, тогда как только 3 из 6 линий клеток плоскоклеточного рака головы и шеи, положительных по вирусу папилломы человека, реагировали на альбендазол [355 ] . Альбендазол также продемонстрировал противоопухолевое действие на клетки плоскоклеточного рака кожи посредством регуляции стресса эндоплазматического ретикулума и стволовости рака.356 ].

По сравнению со многими экспериментальными исследованиями in vitro и in vivo (на мышах), клиническое применение альбендазола при лечении онкологических больных ограничено. Пилотное клиническое исследование было проведено у 9 пациентов с распространенным колоректальным раком с метастазами в печень (n=7), гепатоцеллюлярной карциномой (n=1) или мезотелиомой/карциноидной опухолью в печени и плевре (n=1) [ ) .Таблица 6). Из 7 пациентов, у которых можно было измерить сывороточные опухолевые маркеры, лечение альбендазолом (10 мг/кг ежедневно в течение 28 дней) привело к снижению уровней карциноэмбрионального антигена (СЕА) или α-фетопротеина (АФП) у 2 пациентов, и эти маркеры стабилизировались у 3 пациентов [ 37 ]. У оставшихся 2 пациентов уровни РЭА или АФП после первоначальной стабилизации в течение 5-10 дней снова начали повышаться [ 37 ]. Длительное (28 дней) лечение альбендазолом хорошо переносилось, существенных изменений в гематологических, почечных или печеночных тестах не наблюдалось [ 37 ]. Однако у 3 из 9 пациентов, получавших альбендазол, развилась тяжелая нейтропения, которая, вероятно, стала причиной смерти 1 пациента [ 37] .]. Другое клиническое исследование, о котором сообщалось, представляло собой клиническое исследование фазы 1 с участием 36 пациентов с солидными (колоректальными, желудочными, мезотелиальными или другими) опухолями, резистентными к традиционной противораковой терапии, и различными режимами дозировки альбендазола (800 мг в день в течение 7-14 дней, 1600 мг в день в течение 14 дней, 2000 мг в день в течение 14 дней или 2400 мг в день в течение 14 дней) [ 313 ]. Максимально переносимая доза перорального альбендазола, обнаруженная у этих пациентов, составляла 2400 мг в день (1200 мг два раза в день), а рекомендуемая доза для дальнейшего исследования составляла 2400 мг в день в течение 14 дней в 21-дневном цикле [313 ] . Однако у 3 из 18 пациентов, принимавших 2000-2400 мг ежедневно в течение 14 дней, развилась нейтропения и другие признаки миелосупрессии [ 313] .]. В Мексике продолжаются клинические испытания альбендазола и мебендазола (с июля 2011 г. по декабрь 2023 г.) у 250 пациентов, которые считаются неизлечимыми, прогрессирующими и смертельными [35 ] .

У пациентов, принимавших альбендазол в суточной дозе 2400 мг, наблюдалась миелосупрессия, включая нейтропению, лейкопению, лимфопению, тромбоцитопению и анемию, что, как было установлено, является основной дозолимитирующей токсичностью [313 ] . Из-за этого ограничения токсичности в качестве бензимидазольного противоракового средства чаще рекомендуют мебендазол, а не альбендазол [ 34 ]. Кроме того, фенбендазол, популярный антигельминтный препарат, используемый у собак и других видов животных, был предложен в качестве нового потенциального агента, вмешивающегося в работу микротрубочек, который проявляет противоопухолевую активность у людей [357] .]. Крупномасштабных клинических данных недостаточно, но было упомянуто, что человек, переживший рак легких, использовал фенбендазол для лечения поздней стадии мелкоклеточного рака легких; однако необходимо уточнить безопасность фенбендазола для использования человеком [ 35 ].

Низкая растворимость альбендазола в воде является одним из основных препятствий для использования в качестве противопаразитарного, а также противоракового препарата. Среди различных испытаний по преодолению этой проблемы наиболее успешным подходом является составление или конъюгирование его в наноструктуры или наносоставы на практике для улучшения растворимости в воде [ 358 ]. Комплекс альбендазол-циклодекстрин, M1·альбендазол, наночастицы альбумина, наночастицы хитозана, наночастицы твердого липида, наночастицы PLGA, наночастицы альбендазол-оксид меди и твердые полимерные наночастицы являются примерами разработанных на данный момент наноформулировок альбендазола [358 , 359 ] .

Мебендазол

Противоопухолевую активность мебендазола впервые проверили Mukhopadhyay et al. [ 360 ] в экспериментах in vitro и in vivo (на мышах) с использованием клеточных линий рака легких человека. Мебендазол был мощным ингибитором роста опухолевых клеток с небольшой токсичностью по отношению к нормальным фибробластам (W138) и эндотелиальным клеткам пупочной вены человека [ 360 ]. В то же время Сасаки и др. [ 361 ] обнаружили, что мебендазол активно ингибирует сборку микротрубочек и образование веретена клеток немелкоклеточного рака легких человека, что приводит к остановке митоза и гибели раковых клеток. Противоопухолевая активность мебендазола, по-видимому, также обусловлена ​​снижением ангиогенеза рака [ 361].]. Противоопухолевая активность мебендазола была также продемонстрирована на клетках адренокортикальной карциномы человека, имплантированных голым мышам [ 362 ] и на химиорезистентных клетках меланомы человека [ 363 ]. Было высказано предположение, что мебендазол имеет преимущества в доклиническом исследовании модели глиомы головного мозга на мышах; мебендазол, но не альбендазол, был способен значительно увеличить выживаемость мышей с мультиформной глиобластомой [ 364 ]. Пять линий клеток рака толстой кишки и 3 линии доброкачественных эпителиальных клеток кишечника были протестированы на ответ на мебендазол и была обнаружена селективная противораковая активность [ 365 ]. Доказано, что активность мебендазола в отношении опухолевых клеток головного мозга (клеточные линии глиобластомы) обусловлена ​​ингибированием функций микротрубочек клеток.366 , 367 ], а выживаемость мышей-реципиентов опухолевых клеток была значительно увеличена при лечении мебендазолом [ 3662]. Также было показано, что мебендазол полезен в качестве кандидата на лекарство для лечения рака яичников [ 368 ], а также синергично действует с доцетакселом при лечении рака простаты [ 369 ]. В совокупности было показано, что мебендазол не только проявляет прямую цитотоксическую активность, но также взаимодействует с ионизирующей радиацией и различными химиотерапевтическими агентами, стимулируя противоопухолевые иммунные реакции, что приводит к уменьшению или полной остановке роста опухоли, заметному уменьшению распространения метастазов и улучшению состояния. выживания [ 34 ].

В настоящее время продолжаются многочисленные клинические испытания мебендазола [ 35 ]; однако опубликованные документы по лечению онкологических больных до сих пор ограничивались только двумя сообщениями о случаях заболевания [ 370 , 371 ] (Таблица 6). Первый отчет опубликовали Добросоцкая и др. [ 370 ] в США. Пациентом был 48-летний мужчина с адренокортикальной карциномой с метастазами в печени. Традиционное лечение митотаном, 5-фторурацилом, стрептозотоцином, бевацизумабом и лучевая терапия оказались неэффективными и непереносимыми [370 ] . Мебендазол (200 мг ежедневно в течение 19 месяцев) вызывал регресс метастатического поражения печени с последующей стабильностью в течение 19 месяцев, хотя через 24 месяца заболевание прогрессировало; однако у пациента не было клинических побочных эффектов, а качество жизни было удовлетворительным [ 370 ]. Было высказано предположение, что совместное применение мебендазола с другими цитотоксическими препаратами имеет синергический эффект. 370] .]. Второй случай был пациентом с раком толстой кишки с метастазами в печени и легких; пациентку лечили традиционно капецитабином, оксалиплатином и бекацизумабом, но безуспешно, в основном из-за оксалиплатин-индуцированной нейропатии [ 371 ]. Терапия мебендазолом (200 мг в день) продолжалась в течение 42 дней, наблюдалась почти полная ремиссия метастазов в легких и лимфатических узлах и хорошая частичная ремиссия в печени [371 ] . Из-за повышения активности печеночных ферментов прием мебендазола временно прекратили, а затем снова назначили в половинной дозе; ферменты печени медленно снижались, и пациент не сообщал об отсутствии побочных эффектов от мебендазола [ 371]. Что касается будущей дозировки и эффективности мебендазола, в нескольких странах продолжаются как минимум 5 клинических испытаний, в том числе 2 клинических исследования фазы 1 с использованием мебендазола (жевательные таблетки по 500 мг 3 раза в день) на 24 и 21 пациенте с глиомой высокой степени злокачественности, проведенном The Больница Джона Хопкинса ( NCT02644291 , апрель 2013 г. - сентябрь 2025 г.) и Детская больница Джонса Хопкинса, США (NCT 0244291, май 2016 г. - июнь 2022 г.), соответственно, 1 исследование фазы 1/2 на 36 глиомах низкой и высокой степени злокачественности. пациенты, использующие мебендазол (50-200 мг/кг в течение 70 и 48 недель соответственно) Детским медицинским центром Коэна, Нью-Йорк, США ( NCT01837862, октябрь 2013 г. - апрель 2020 г.), 1 исследование фазы 2 на 250 пациентах с различными злокачественными заболеваниями, использующих мебендазол, альбендазол или другие препараты, проведенное онкологической клиникой доктора Фрэнка Аргуэлло, Мексика (NCT02366884, июль 2011 г. - декабрь 2023 г.), и 2 исследования фазы 3 использование мебендазола в качестве вспомогательного лечения для 40 пациентов с колоректальным раком 4 стадии в Египте ( NCT03925662 , с апреля 2019 г. по декабрь 2028 г.) и использование мебендазола (100 мг в день в течение неопределенной продолжительности) для лечения 207 онкологических больных в Care Oncology Clinic, Великобритания ( NCT02201381 , апрель 2017 г. - май 2022 г.) [ 35 ]. Ожидается, что эти испытания принесут плодотворные результаты по полезности мебендазола в качестве противоракового препарата нового назначения.


Albendazole and Mebendazole as Anti-Parasitic and Anti-Cancer Agents: an Update


The use of albendazole and mebendazole, i.e., benzimidazole broad-spectrum anthelmintics, in treatment of parasitic infections, as well as cancers, is briefly reviewed. These drugs are known to block the microtubule systems of parasites and mammalian ...

www.ncbi.nlm.nih.gov