Где подсмотреть эффективную стратегию для увеличения продолжительности жизни?
Последнее время сюда пишу редко, не оставляю надежды все-таки дописать свой опус (черновиков уже на две статьи, скоро год как очень хочу) про математические основы пренебрежимого старения. Целью работы как было так и остается поиск оптимальных подходов для превращения т.н. "нормально" стареющих животных (с эскпоненциально нарастающими отклонениями уровней эскпрессии того-чего-там-всего-что-кодирует (прямо или косвенно) геном, в т.н. "пренебрежимо" стареющих, т.е. животных, у которых возрастные изменения и снижение стрессовой устойчивости не происходит. Уже сейчас подходы, которые мы разрабатываем, позволяют не только теоретически обосновать возможности радикального продления жизни, но и выявлять биомаркеры старения, а так же приступить к поискам мишеней для будущих терапий.
Оказалось, что маркеры старения находятся очень легко практически в любом наборе данных, характеризующих живые системы. До сих пор нам удалось найти маркеры старения в транскриптомах, метаболомах, а недавно и в локомоторной активности людей и животных. Выяснилось, однако, что определение мишеней для терапевтического и сильного продления жизни является на порядок более сложной задачей. Остается, конечно, разговор в пользу бедных: разработка средств снижения биомаркеров старения. Однако математика говорит, что любые эффекты на продолжительность жизни в таком случае будут слабыми (строго говоря логарифмически слабыми). На человеческом языке это значит что результат будет не "в сколько-то раз", а "на сколько-то процентов". Что, примерно, за парой исключений, и получается на опыте.
Возможно, что для решения полной задачи потребуется гораздо больше данных. Возможно ее уже можно было бы решить, если бы можно было получить вектора состояний системы в количестве превышающем ее размер (что пока, очевидно, утопия, но это вопрос времени). Как всегда, в таких случаях, решение (вернее математическую структуру решения) "дешевле" угадать. А если тяжело угадать, то лучше подсмотреть. А для этого нужно найти хотя бы пару примеров. Логичным примером могли бы быть сравнительные исследования транскриптомов. Это уже делается, в том числе и нами. Таким образом, например, уже можно предсказывать эффект увеличения ПЖ в результате применения тех или иных терапий для разных видов (да-да, старение у мухи и у человека идет не одинаково!). Но в этом случае мы ограниченны выбором примеров (пока ни одного примера смены режима старения нет).
Или "почти" нет? За последние пару лет появились работы с расшифровкой генома и измерениями транскриптомов разных животных, включая пренебрежимо-стареющих. Однако зачастую пары (коротко- и долго- живущих родственников) достаточно эволюционно далеки. Обычно речь идет об общем предке с десяток миллионов лет или еще дальше назад. Если побредить, нет ли у нас более близких вариантов?
Может быть и есть. ПЖ у муравьев самцов, рабочих (нерожающих самок) и муравьев-королев отличается на порядок или более. У вторых двух геном вообще идентичен, а выбор направления зависит от окружения (запахи и питание). Отличный пример "терапии", пусть и в ограниченном возрасте, когда один и тот же геном живет или много или мало. Второй аргумент это эволюционное давление в пользу увеличения ПЖ. Для того, чтобы бОльшая часть муравьев отказалась от потомоства, надо чтобы их мать (королева, не подумайте об английской в таком сочетании :)) дала очень много потомков с их генами, т.е. жила долго. В этом причина этой разницы, а так же основание думать, что среди муравьев-королев можно поискать и пренебрежимо стареющих. А главное, теперь речь шла бы о сравнении ПЖ в рамках одного генома!
Готов поболтать с кем кто в теме, хочу транксриптомов маток и рабочих муравьев (может у кого уже есть?). Или у кого-то есть варианты "пар" по-лучше? Наклевывается некий проект, в рамках которого можно было бы сделать такое исследование.
Очевидно, что не я один такой умный. Уже сделано (причем именно с целью изучения разницы в ПЖ) примерно след:
1) транскриптом длины 8
We measured mRNA levels for genes encoding eight of the most prominent antioxidant enzymes and five mitochondrial proteins involved in respiration. The expression of antioxidant genes generally decreased with age in queens, but not in workers.... Queen honey bee longevity appears to have evolved via mechanisms other than increased antioxidant gene expression.
по сути даже интересно: гены защиты от ROS это чаще всего маркеры старения, говорят что с возрастом у этой барышни их эскпрессия снижается, что не похоже на "нормальное" старение. надо, конечно, на данные посмотреть
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0047637405001740
2) роль одного гормона, декларируется повышенная стрессовая устойчивость у "королев"
In most animals, longevity is achieved at the expense of fertility, but queen honey bees do not show this tradeoff. Queens are both long-lived and fertile, whereas workers, derived from the same genome, are both relatively short-lived and normally sterile. It has been suggested, on the basis of results from workers, that vitellogenin (Vg), best known as a yolk protein synthesized in the abdominal fat body, acts as an antioxidant to promote longevity in queen bees. We explored this hypothesis, as well as related roles of insulin-IGF-1 signaling and juvenile hormone.
http://www.pnas.org/content/104/17/7128.short
3) расшифрован геном
http://www.scientificamerican.com/article.cfm?id=first-ant-genomes-epigenetics
PS спасибо М. Холину за актуализацию темы
Оказалось, что маркеры старения находятся очень легко практически в любом наборе данных, характеризующих живые системы. До сих пор нам удалось найти маркеры старения в транскриптомах, метаболомах, а недавно и в локомоторной активности людей и животных. Выяснилось, однако, что определение мишеней для терапевтического и сильного продления жизни является на порядок более сложной задачей. Остается, конечно, разговор в пользу бедных: разработка средств снижения биомаркеров старения. Однако математика говорит, что любые эффекты на продолжительность жизни в таком случае будут слабыми (строго говоря логарифмически слабыми). На человеческом языке это значит что результат будет не "в сколько-то раз", а "на сколько-то процентов". Что, примерно, за парой исключений, и получается на опыте.
Возможно, что для решения полной задачи потребуется гораздо больше данных. Возможно ее уже можно было бы решить, если бы можно было получить вектора состояний системы в количестве превышающем ее размер (что пока, очевидно, утопия, но это вопрос времени). Как всегда, в таких случаях, решение (вернее математическую структуру решения) "дешевле" угадать. А если тяжело угадать, то лучше подсмотреть. А для этого нужно найти хотя бы пару примеров. Логичным примером могли бы быть сравнительные исследования транскриптомов. Это уже делается, в том числе и нами. Таким образом, например, уже можно предсказывать эффект увеличения ПЖ в результате применения тех или иных терапий для разных видов (да-да, старение у мухи и у человека идет не одинаково!). Но в этом случае мы ограниченны выбором примеров (пока ни одного примера смены режима старения нет).
Или "почти" нет? За последние пару лет появились работы с расшифровкой генома и измерениями транскриптомов разных животных, включая пренебрежимо-стареющих. Однако зачастую пары (коротко- и долго- живущих родственников) достаточно эволюционно далеки. Обычно речь идет об общем предке с десяток миллионов лет или еще дальше назад. Если побредить, нет ли у нас более близких вариантов?
Может быть и есть. ПЖ у муравьев самцов, рабочих (нерожающих самок) и муравьев-королев отличается на порядок или более. У вторых двух геном вообще идентичен, а выбор направления зависит от окружения (запахи и питание). Отличный пример "терапии", пусть и в ограниченном возрасте, когда один и тот же геном живет или много или мало. Второй аргумент это эволюционное давление в пользу увеличения ПЖ. Для того, чтобы бОльшая часть муравьев отказалась от потомоства, надо чтобы их мать (королева, не подумайте об английской в таком сочетании :)) дала очень много потомков с их генами, т.е. жила долго. В этом причина этой разницы, а так же основание думать, что среди муравьев-королев можно поискать и пренебрежимо стареющих. А главное, теперь речь шла бы о сравнении ПЖ в рамках одного генома!
Готов поболтать с кем кто в теме, хочу транксриптомов маток и рабочих муравьев (может у кого уже есть?). Или у кого-то есть варианты "пар" по-лучше? Наклевывается некий проект, в рамках которого можно было бы сделать такое исследование.
Очевидно, что не я один такой умный. Уже сделано (причем именно с целью изучения разницы в ПЖ) примерно след:
1) транскриптом длины 8
We measured mRNA levels for genes encoding eight of the most prominent antioxidant enzymes and five mitochondrial proteins involved in respiration. The expression of antioxidant genes generally decreased with age in queens, but not in workers.... Queen honey bee longevity appears to have evolved via mechanisms other than increased antioxidant gene expression.
по сути даже интересно: гены защиты от ROS это чаще всего маркеры старения, говорят что с возрастом у этой барышни их эскпрессия снижается, что не похоже на "нормальное" старение. надо, конечно, на данные посмотреть
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0047637405001740
2) роль одного гормона, декларируется повышенная стрессовая устойчивость у "королев"
In most animals, longevity is achieved at the expense of fertility, but queen honey bees do not show this tradeoff. Queens are both long-lived and fertile, whereas workers, derived from the same genome, are both relatively short-lived and normally sterile. It has been suggested, on the basis of results from workers, that vitellogenin (Vg), best known as a yolk protein synthesized in the abdominal fat body, acts as an antioxidant to promote longevity in queen bees. We explored this hypothesis, as well as related roles of insulin-IGF-1 signaling and juvenile hormone.
http://www.pnas.org/content/104/17/7128.short
3) расшифрован геном
http://www.scientificamerican.com/article.cfm?id=first-ant-genomes-epigenetics
PS спасибо М. Холину за актуализацию темы