Политически не корректная наука
С каждым годом мы видим все большее количество животных-примеров, старение которых совершенно не похоже на старение человека. Выясняется, что для многих зверей характерно так называемое пренебрежимое старение, т.е. с возрастом не видно никаких следов физиологических изменений, увеличения смертности или снижения плодовитости. Последние исследования голого землекопа или долго-живущих морских ежей показало, что уровни эскпрессии генов таких животных остаются черезвычайно стабильными в течении всей их долгой жизни. Эти фенотипические наблюдения коррелируют с необычно высокой устойчивостью тканей этих животных к различным видам генотоксического стресса. "Создается впечатление", что долговременная способность к поддержанию стабильности генома является ключевым различием между нормально и пренебрежимо-стареющими организмами.
Несмотря на это, до сих пор непосредственная связь между пренебрежимым старением и устойчивосью генетической сети не была установлена. Мы провели анализ стабильности модельной генетической сети по отношению к произвольным случайным повреждающим силам (т.е. наконец "допилили" вот это, и вот это, прошлогодние видео с презентациями по теме тут, будет еще препринт). Мы показали, что чаще всего, такая генетическая сеть оказывается нестабильной, флуктуации уровней производимых молекул нарастают с возрастом, и эпигенетически дерегулируют геном. При этом число дерегулированных генов растет эскпоненциально с возрастом, вместе со смертностью. Однако, если эффективность систем репарации достаточна высока, генетическая сеть может оказаться устойчивой, количество регуляторных ошибок не растет с возрастом, а смертность может оказаться независимой от возраста.
Таким образом продолжительность жизни и стрессовая устойчивость организмов оказывается математически связанной. Терапии, направленные на увеличение продолжительности жизни будут повышать стрессовую устойчивость, и наборот. Интересно, что живые организмы балансируют на грани фазового перехода порядок беспорядок, нормально стареющие животные отвечают нестабильной фазе, а значит и переход от "нормального старения" к пренебрежимому (т.е. не старению) может происходить непрерывно, т.е. в результате небольшого изменения параметров генетической сети. Старение в модели не является результатом стрессов, а оказывается запрограммированном на геноме процессом, причем скорость старения (обратное время удвоение смертности) связанна с соотношением скорости трансляции и эффективности систем репарации, а не с величиной стрессов (например уровня ROS) - время жизни зависит только (логарифмически) слабо от интенсивности факторов, повреждающих геном. В рамках модели, стрессовая устойчивость "нормально стареющих" организмов быстро падает с возрастом, смерть наступает фактически в тот момент, когда привычный в молодости уровень повреждающего стресса становиться непереносимым.
Это означает, что старение является эпигенетическим заболеванием, причем продолжительность жизни в значительной степени, предопределена генетически. До какой-то степени это видно из графика,
где проанализированы кривые дожития людей разного года рождения (включая прогнозы) в Канаде. Видно, что практически все достигнутое за счет улучшения качества жизни и медициы увеличение ПЖ произошло за счет снижение смертности в раннем возрасте (генетические факторы меняются медленно). В соответствии с нашей моделью, сдвиг кривой связан с изменением уровней стрессов, а наклон-крутизна кривой с устойчивостью генетической сети.
Можно попробовать сделать еще более спекулятивные заявления. Обещанная неполиткорректность наступает если поискать соотношение между генетическая предопределенностью ПЖ и ролью факторов среды в демографических данных, например таких:
Из графика видно, что не только сдвиг, но и наклоны кривых дожития зависят от расы. Причем продолжительность жизни людей разных цветов больше или меньше не только за счет сдвига кривой вправо (что может объясняться различным уровнем генотоксического стресса в течении жизни, например, из-за разного уровня доходов и, как следствие, доступности медицины), но и за счет изменения наклона, т.е. разницы в стрессовой устойчивости (в пользу превышения роли генетических факторов над экономикой может говорить лидерство латинских женщин). Если интерпретировать графики буквально, то стрессовая устойчивость у некоторых людей генетически выше, чем у других.
Stability analysis of a model gene network links aging, stress resistance, and negligible senescence
Valeria Kogan, Ivan Molodtcov, Leonid I. Menshikov, Robert J. Shmookler Reis, Peter Fedichev
(Submitted on 3 Aug 2014) Several animal species are considered to exhibit what is called negligible senescence, i.e. they do not show signs of functional decline or any increase of mortality with age, and do not have measurable reductions in reproductive capacity with age. Recent studies in Naked Mole Rat (NMR) and long- lived sea urchin showed that the level of gene expression changes with age is lower than in other organisms. These phenotypic observations correlate well with exceptional endurance of NMR tissues to various genotoxic stresses. Therefore, the lifelong transcriptional stability of an organism may be a key determinant of longevity. However, the exact relation between genetic network stability, stress-resistance and aging has not been defined. We analyze the stability of a simple genetic- network model of a living organism under the influence of external and endogenous factors. We demonstrate that under most common circumstances a gene network is inherently unstable and suffers from exponential accumulation of gene-regulation deviations leading to death. However, should the repair systems be sufficiently effective, the gene network can stabilize so that gene damage remains constrained along with mortality of the organism, which may then enjoy a remarkable degree of stability over very long times. We clarify the relation between stress-resistance and aging and suggest that stabilization of the genetic network may provide a mathematical explanation of the Gompertz equation describing the relationship between age and mortality in many species, and of the apparently negligible senescence observed in exceptionally long-lived animals. The model may support a range of applications, such as systematic searches for therapeutics to extend lifespan and healthspan.
Comments:
8 pages, 2 figures
Subjects:
Molecular Networks (q-bio.MN)
Cite as:
arXiv:1408.0463 [q-bio.MN]
(or arXiv:1408.0463v1 [q-bio.MN] for this version)
Несмотря на это, до сих пор непосредственная связь между пренебрежимым старением и устойчивосью генетической сети не была установлена. Мы провели анализ стабильности модельной генетической сети по отношению к произвольным случайным повреждающим силам (т.е. наконец "допилили" вот это, и вот это, прошлогодние видео с презентациями по теме тут, будет еще препринт). Мы показали, что чаще всего, такая генетическая сеть оказывается нестабильной, флуктуации уровней производимых молекул нарастают с возрастом, и эпигенетически дерегулируют геном. При этом число дерегулированных генов растет эскпоненциально с возрастом, вместе со смертностью. Однако, если эффективность систем репарации достаточна высока, генетическая сеть может оказаться устойчивой, количество регуляторных ошибок не растет с возрастом, а смертность может оказаться независимой от возраста.
Таким образом продолжительность жизни и стрессовая устойчивость организмов оказывается математически связанной. Терапии, направленные на увеличение продолжительности жизни будут повышать стрессовую устойчивость, и наборот. Интересно, что живые организмы балансируют на грани фазового перехода порядок беспорядок, нормально стареющие животные отвечают нестабильной фазе, а значит и переход от "нормального старения" к пренебрежимому (т.е. не старению) может происходить непрерывно, т.е. в результате небольшого изменения параметров генетической сети. Старение в модели не является результатом стрессов, а оказывается запрограммированном на геноме процессом, причем скорость старения (обратное время удвоение смертности) связанна с соотношением скорости трансляции и эффективности систем репарации, а не с величиной стрессов (например уровня ROS) - время жизни зависит только (логарифмически) слабо от интенсивности факторов, повреждающих геном. В рамках модели, стрессовая устойчивость "нормально стареющих" организмов быстро падает с возрастом, смерть наступает фактически в тот момент, когда привычный в молодости уровень повреждающего стресса становиться непереносимым.
Это означает, что старение является эпигенетическим заболеванием, причем продолжительность жизни в значительной степени, предопределена генетически. До какой-то степени это видно из графика,
где проанализированы кривые дожития людей разного года рождения (включая прогнозы) в Канаде. Видно, что практически все достигнутое за счет улучшения качества жизни и медициы увеличение ПЖ произошло за счет снижение смертности в раннем возрасте (генетические факторы меняются медленно). В соответствии с нашей моделью, сдвиг кривой связан с изменением уровней стрессов, а наклон-крутизна кривой с устойчивостью генетической сети.
Можно попробовать сделать еще более спекулятивные заявления. Обещанная неполиткорректность наступает если поискать соотношение между генетическая предопределенностью ПЖ и ролью факторов среды в демографических данных, например таких:
Из графика видно, что не только сдвиг, но и наклоны кривых дожития зависят от расы. Причем продолжительность жизни людей разных цветов больше или меньше не только за счет сдвига кривой вправо (что может объясняться различным уровнем генотоксического стресса в течении жизни, например, из-за разного уровня доходов и, как следствие, доступности медицины), но и за счет изменения наклона, т.е. разницы в стрессовой устойчивости (в пользу превышения роли генетических факторов над экономикой может говорить лидерство латинских женщин). Если интерпретировать графики буквально, то стрессовая устойчивость у некоторых людей генетически выше, чем у других.
Stability analysis of a model gene network links aging, stress resistance, and negligible senescence
Valeria Kogan, Ivan Molodtcov, Leonid I. Menshikov, Robert J. Shmookler Reis, Peter Fedichev
(Submitted on 3 Aug 2014) Several animal species are considered to exhibit what is called negligible senescence, i.e. they do not show signs of functional decline or any increase of mortality with age, and do not have measurable reductions in reproductive capacity with age. Recent studies in Naked Mole Rat (NMR) and long- lived sea urchin showed that the level of gene expression changes with age is lower than in other organisms. These phenotypic observations correlate well with exceptional endurance of NMR tissues to various genotoxic stresses. Therefore, the lifelong transcriptional stability of an organism may be a key determinant of longevity. However, the exact relation between genetic network stability, stress-resistance and aging has not been defined. We analyze the stability of a simple genetic- network model of a living organism under the influence of external and endogenous factors. We demonstrate that under most common circumstances a gene network is inherently unstable and suffers from exponential accumulation of gene-regulation deviations leading to death. However, should the repair systems be sufficiently effective, the gene network can stabilize so that gene damage remains constrained along with mortality of the organism, which may then enjoy a remarkable degree of stability over very long times. We clarify the relation between stress-resistance and aging and suggest that stabilization of the genetic network may provide a mathematical explanation of the Gompertz equation describing the relationship between age and mortality in many species, and of the apparently negligible senescence observed in exceptionally long-lived animals. The model may support a range of applications, such as systematic searches for therapeutics to extend lifespan and healthspan.
Comments:
8 pages, 2 figures
Subjects:
Molecular Networks (q-bio.MN)
Cite as:
arXiv:1408.0463 [q-bio.MN]
(or arXiv:1408.0463v1 [q-bio.MN] for this version)