Синдром Николау
СПРАВОЧНИК НЕВРОЛОГА
Основным инструментом и эффективным средством симптоматической и патогенетической терапии болевого синдрома являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые назначаются широким кругом специалистов (в т.ч. неврологами) и используются миллионами пациентов во всем мире. Такое широкое применение обусловлено их механизмом действия (анальгетическое действие НПВС определяется их способностью ингибировать циклооксигеназы [ЦОГ] - это ключевые ферменты синтеза простагландинов, обладающих мощными провоспалительными и гипералгезическими свойствами; также известно, что НПВП не только обеспечивают значимый противовоспалительный эффект, но и способны влиять как на периферический, так и на центральный механизм ноцицепции). Также несомненными достоинствами НПВП являются хорошо доказанная эффективность в лечении боли и воспаления, простота использования и финансовая доступность (около 75% пациентов, страдающих от боли той ли иной локализации, предпочитают вообще не обращаться к врачу и решать проблему самостоятельно, либо «получать помощь» в аптеке у фармацевта-провизора). Вместе с тем НПВП, обладающие широким спектром фармакотерапевтической эффективности, могут индуцировать развитие тех или иных клинических проблем и в первую очередь негативное воздействие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ):
Также необходимо учитывать, что применение НПВП в инъекционной форме, особенно множественное, может вызывать иные серьезные осложнения - повреждение, воспаление и инфицирование мягких тканей в области введения препарата. В частности, с внутримышечным (в/м) введением НПВП связан риск развития редкого тяжелого осложнения - синдрома Николау (livedoid dermatitis, embolia cutis medicamentosa), который проявляется острой ишемией и некрозом кожи, подкожной жировой клетчатки и подлежащих мышц в области инъекции (помимо данного типичного развития заболевания, были описаны и другие варианты его течения; они включают: различные неврологические нарушения, преходящую или постоянную ишемию конечности, которая может стать причиной ампутации, в том числе, с летальным исходом; возможно развитие некроза мышц без некротических изменений кожи).
Справочная информация
Возможны три схемы применения НПВП при дорсалгии: [1] инъекции; [2] инъекции + таблетки; [3] таблетки. В настоящее время нет убедительных доказательств преимущества какой-либо из этих схем; в/м введение препарата не снижает риск осложнений со стороны ЖКТ, но вызывает риск побочных эффектов инъекций. Необходимо информировать пациента о возможных рисках при различных формах применения препарата. Часть пациентов испытывает трудности при проглатывании таблеток и капсул, другие - страх перед «уколами», поэтому необходим индивидуальный подход, учет пожеланий пациента, что в целом улучшает результаты лечения (пост: Острая неспецифическая боль в спине [ читать]).
Существует устойчивое мнение, что в/м введение НПВП обеспечивает более быстрый и выраженный обезболивающий эффект, по сравнению с пероральным приемом этих препаратов. Однако данные клинических исследований опровергают это представление. Данный вопрос рассматривался в систематическом обзоре 26 РКИ (n=2225), в которых сравнивали эффект различных методов введения НПВП: в/в и в/м инъекций, ректальных свечей, внутрираневого введения и перорального приема. Показания для назначения НПВП включали скелетно-мышечные заболевания, послеоперационную боль, почечную колику и дисменорею. Существенных различий в анальгетическом действии различных лекарственных форм НПВП отмечено не было. Единственное достоверное преимущество было показано для в/в введения НПВП, в сравнении с пероральным приемом, при купировании почечной колики. Тем не менее при интенсивной острой боли (травмы, хирургические вмешательства, почечная и билиарная колика, острая НБС и др.) скорость обезболивания может иметь принципиальное значение. В этой ситуации использование в/в или в/м инъекций НПВП, а также быстрорастворимых форм для п/о приема вполне оправдано. Однако преимущество таких методов введения сохраняется лишь на протяжении первых суток лечения (источник: клинические рекомендации «Рациональное использование нестероидных противовоспалительных препаратов» Ассоциация ревматологов России, Российское общество по изучению боли, Российская гастроэнтерологическая ассоциация, Российское научное медицинское общество терапевтов, Ассоциация травматологов-ортопедов России, Российская ассоциация паллиативной медицины; журнал «Научно-практическая ревматология» 2018, прил.1 [читать]).
Синдром Николау (СН) был впервые описан W.Freudenthal в 1924 г. и S.Nicolau в 1925 г. как редкая местная реакция на внутримышечные инъекции солей висмута, использовавшихся в то время для лечения сифилиса. Обычно проявляется побледнением и резкой болью в месте инъекции. Побледнение быстро сменяется эритемой, которая через сутки преобразуется в ретикулярное ливедо («мраморный» вид кожи) синюшно-багрового цвета. Эти сетчатые или пятнистые синюшные участки пропитываются геморрагическим экссудатом и некротизируются. Участки некроза сливаются между собой. Кроме кожи, часто наблюдается некроз подкожной жировой клетчатки и мышц. Отграничение некроза наступает через 1 - 2 недели. В конечной стадии струп из некротизированной ткани отторгается с образованием язв, которые очень медленно в течение нескольких месяцев заживают с образованием атрофического рубца.
К настоящему времени этот синдром описан как реакция на внутримышечное введение диклофенака, фенилбутазона, местных анестетиков, антигистаминных препаратов, кортикостероидов, бензатин пенициллина, цианокобаламина (вит. В12) и других лекарственных средств. Выяснилось, что внутримышечный путь введения препарата не является ключевым в запуске этой реакции. Описано ее возникновение и после подкожных, внутрисуставных (пироксикам) и внутривенных (полидоканол, тетра-децилсульфат натрия, йодсодержащие склерозанты при склеротерапии варикозных вен) инъекций.
Патогенез СН не полностью понятен, но наиболее вероятным представляется сосудистый механизм его возникновения. Гистологические исследования, проведенные в нескольких случаях, выявили тромбоз сосудов в сетчатом слое дермы без признаков васкулита. Существуют несколько теорий возникновения СН. [1] Первая заключается в том, что внутриартериальное, периартериальное или периневральное введение препарата может вызвать выраженную местную болевую реакцию с последующим вазоспазмом вследствие интенсивной стимуляции симпатических нервов, что приведет к ишемии и некрозу тканей. [2] Вторая концепция основана на том, что непреднамеренное внутриартериальное введение препаратов, которые предназначены для внутримышечных инъекций, может вызвать эмболическую окклюзию мелких кожных артерий. Это предположение базируется на обнаружении висмута в артериолах при гистологическом исследовании участков пораженной кожи в оригинальных случаях, описанных Николау. [3] Сторонники третьего варианта концепции СН считают, что внутри- или перисосудистая инъекция может вызвать значительное воспаление, ведущее к некрозу всей артериальной стенки. Такое воспаление было описано после внутриартериальной инъекции фенилбутазона и некоторых других препаратов. [4] Четвертая теория была подтверждена в экспериментах на животных, когда при периартериальной инъекции перфорировалась стенка артерии, что приводило к тромбозу и последующему некрозу. [5] Пятая точка зрения объясняет возникновение СН [при склеротерапии] тем, что при внутривенном введении [склерозирующего] препарата часть его может попасть в артериальное русло через имеющиеся на этом уровне артериовенозные шунты. Последние описаны даже на уровне внутрикожных сосудов (при венозной гипертензии [при хронической венозной недостаточности] или одномоментном введении большого объема склерозанта они могут открываться, позволяя препарату проникнуть в артериальное русло; следствием этого является выраженный артериальный спазм, который был хорошо виден в тех случаях, когда применялась артериография).
Как видно, все эти теории объединяет один общий момент - окклюзия периферических артерий. Теория аллергической и иммунологической природы синдрома была опровергнута экспериментальными исследованиями так же, как и роль различных физических и химических факторов, таких как техника введения и pH раствора. Наиболее значимым фактом здесь является то, что повторное введение тому же пациенту препарата, вызвавшего у него СН, не приводит к рецидиву.
Учитывая патогномоничность изменений кожи после проведенной инъекции, диагноз СН обычно не представляет затруднений. Развивающийся при СН некроз вначале имеет асептический характер, поэтому применение антибиотиков не эффективно. Их применение оправдано лишь при вторичной раневой инфекции. В отдельных случаях была показана эффективность гепарина, кортикостероидов и пентоксифиллина. Так, применение 10 000 МЕ гепарина подкожно 2 раза в день и 24 мг/день бетаметазона дифосфата внутривенно позволило предотвратить некроз кожи при СН, вызванный внутримышечным введением диклофенака. Такой же эффект был достигнут при пульс-терапии метилпреднизолоном (1000 мг 1 раз в день внутривенно в течение 3 дней) совместно с 400 мг пентоксифиллина перорально 3 раза в день при СН после внутримышечной инъекции пенициллина G. Эффективным было и пероральное назначение преднизолона, а также низкомолекулярного гепарина. Некроза кожи удалось избежать и при внутривенном назначении гепарина с последующим переходом на его подкожное введение. Было отмечено, что варфарин не обладает такой эффективностью, как подкожно вводимый гепарин. При развитии обширного некроза тканей при СН рекомендуется хирургическое лечение. Все описанные в литературе местные способы лечения, а также внутри-артериальное (в пораженную артерию) введение различных препаратов не позволяли предотвратить развитие некроза кожи, а в некоторых случаях (применение местного охлаждения) - даже способствовали его развитию.
Подробнее о СН в следующих источниках:
статья «Синдром Николау как осложнение склеротерапии вен нижних конечностей» В.М. Седов, Д.Ю. Андреев, Б.А. Парамонов, А.М. Мухтарова, А.Ю. Клюжник; ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздравсоцразвития РФ; ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Росздрава» (журнал «Вестник хирургии» 2010) [читать];
статья «Nicolau Syndrome after intramuscular injection of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID)» Mehmet Dadaci, Zeynep Altuntas, Bilsev Ince, Fatma Bilgen, Osman Tufekci, Necdet Poyraz; Department of Plastic, Reconstructive and Aesthetic Surgery, Meram Faculty of Medicine, Necmettin Erbakan University, Konya, Turkey; Private Farabi Hospital, Physical Medicine and Rehabilitation, Konya, Turkey; Department of Radiodiagnostic, Meram Faculty of Medicine, Necmettin Erbakan University, Konya, Turkey (Bosnian journal of basic medical sciences, №15(1), 2015) [читать];
статья «Nicolau Syndrome Due to Diclofenac Injection: Case Report» Hakan Turan, Ayşegül Turan; Department of Dermatology, Düzce University Faculty of Medicine, Düzce; Clinic of Dermatology, Bitlis State Hospital, Bitlis (Turkiye Klinikleri J Med Sci, 2012;32(5)) [читать];
статья «Reconstruction of gluteal defects related to Nicolau Syndrome secondary to intramuscular injection of diclofenac sodium with negative pressure wound therapy followed by skin graft» Omer Kokacya, Ibrahim Tabakan, Eyuphan Gencel, Cengiz Eser; Dr. Ersin Arslan Training and Research Hospital, Dept. of Plastic Reconstructive and Aesthetic Surgery, Gaziantep,Turkey; Cukurova University Faculty of Medicine, Dept. of Plastic Reconstructive and Aesthetic Surgery, Adana,Turkey (Medical Science and Discovery 2016; 3(7)) [читать];
статья «Nicolau Syndrome after Intramuscular Injection: 3 Cases» Seok-Kwun Kim, Tae-Heon Kim, Keun-Cheol Lee; Department of Plastic and Reconstructive Surgery, Dong-A University College of Medicine, Busan, Korea (Archives of plastic surgery, №3, 2012) [читать]