Синдром распада (лизиса) опухоли
СПРАВОЧНИК НЕВРОЛОГА
Синдром распада (лизиса) опухоли (СРО) - сложный патологический процесс, развивающийся в результате спонтанного или индуцированного противоопухолевым лечением разрушения большого числа быстро пролиферирующих опухолевых клеток с выходом внутриклеточного содержимого в системный кровоток и проявляющийся гипер-урикемией, гипер-калиемией, гипер-фосфатемией, гипо-кальциемией и лактат-ацидозом [в различных сочетаниях]. Нарушения электролитного гомеостаза и бурно развивающаяся острая почечная недостаточность (ОПН) нередко приводят к смерти больных после, казалось бы, успешно проведенного противо-опухолевого лечения. Летальность, ассоциированная с СРО, варьирует от 15 до 70%.
Хотя СРО может возникать вследствие гибели части клеток в интенсивно пролиферирующих опухолях, наиболее часто он является осложнением проводимой цитотоксической терапии и, таким образом, имеет ятрогенный характер. К основным видам противоопухолевого лечения, вызывающего развитие СРО, относятся химиотерапия (в т.ч. монотерапия кортикостероидами [наиболее частыми химиотерапевтическими агентами, которые обусловливают СРО, являются флударабин, митоксантрон, 6-меркаптопурин, метотрексат]), ионизирующее облучение (то есть, лучевая терапия), эмболизация сосудов, радиочастотная абляция, использование моноклональных антител и интерферона, высокодозная химиотерапия с трансплантацией стволовых клеток периферической крови.
СРО может осложнять течение практически всех злокачественных новообразований. Наиболее часто развитие этого синдрома отмечено у больных, страдающих лимфопролиферативными опухолями и гемобластозами, которые характеризуются высокой скоростью роста, большой фракцией активно делящихся клеток и чувствительностью к цитостатической терапии.
К факторам риска развития этого угрожающего жизни больного осложнения относятся: ожидаемая высокая чувствительность опухоли к первичному лечению при наличии массивного опухолевого поражения (в т.ч. большие размеры метастазов), наличие конгломератов лимфатических узлов, лейкоцитоз (в т.ч. гиперлейкоцитоз при некоторых вариантах острых лейкозов), гепато-спленомегалия, высокий уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и мочевой кислоты в сыворотке крови, нарушенная функция почек (в т.ч. предшествующая хроническая почечная недостаточность и ОПН, развившаяся после применения нефротоксичных препаратов [в т.ч. цитостатиков]), слабый ответ организма больного на профилактическую гидратацию и попытки форсирования диуреза (см. далее).
СРО может возникнуть спонтанно до начала, а также одновременно с терапией или в течение 5 дней после нее (как правило, симптомы СРО появляются спустя через несколько часов или дней после начала интенсивного цитотоксического лечения). Активно пролиферирующие опухолевые клетки имеют высокое содержание нуклеотидов и фосфата. Гибель клеток приводит к высвобождению калия, фосфора, мочевой кислоты и других метаболитов пурина, которые наводняют межклеточные пространства. Внезапное поступление большого количества продуктов клеточного распада может превысить способность организма к их выделению, что приводит к острому нарушению электролитного и кислотно-щелочного равновесия, снижению почечного клиренса, развитию резистентной гиперкалиемии (следует помнить, что повышение уровня калия в сыворотке крови выше 6,0 ммоль/л приводит к диастолической остановке сердечной деятельности), гиперурикемии, гиперфосфатемии с вторичной гипокальциемией в результате тканевой преципитации фосфата кальция (выраженная гипокальциемия может осложнять течение гиперкалиемии и усугублять нарушения сердечного ритма и артериальную гипотензию).
В целом проявления СРО значительно варьируют - от бессимптомных отклонений со стороны лабораторных показателей до клинических симптомов электролитного дисбаланса. К наиболее характерным симптомам [СРО] относятся:
[1] со стороны нервной системы: клиническая картина обусловлена главным образом гипокальциемией - онемение, ощущение покалывания (парестезии), мышечные судороги и подергивания (могут отмечаются положительные симптомы Хвостека и Труссо); неврологические симптомы могут прогрессировать вплоть до тетании и эпилептиформных приступов, возникающих вследствие снижения порога возбудимости, который лежит в основе «церебральной тетании» (церебральная тетания является результатом генерализованной тетании без потери сознания, прикусывания языка, недержания мочи или послеприпадочной (постиктальной) дезориентации во времени и пространстве); при гипокальциемии также могут развиваться психотические симптомы раздражимости, паранойи, депрессии, галлюцинаций, делирия, (и другие проявления психоза), а также синдром органического поражения головного мозга; возможен отек диска зрительного нерва (регрессирующий после нормализации уровня кальция), иногда наблюдается ретробульбарный неврит с односторонней потерей зрения; гиперфосфатемия также способствует развитию мышечных судорог и тетании; при гиперурикемии и уремии могут отмечаться нарушения сознания вплоть до комы;
[2] со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, дисфункция синусового узла, нарушения проводимости и сердечного ритма, вплоть до остановки сердечной деятельности в диастолическую фазу (при гиперкалиемии), изменения на ЭКГ (расширение комплекса QRS, удлинение интервала Q-T, высокие зубцы Т); [3] со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность (при гиперурикемии и гиперфосфатемии), метаболический ацидоз (лактатацидоз); [4] со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, спазмы гладкой мускулатуры, кишечная непроходимость.
В опубликованной в 2004 г. M.S. Cairo и M. Bishop модифицированной классификации сформулированы лабораторные ориентиры СРО: [1] повышение уровня мочевой кислоты до 476 мкмоль/л и выше; [2] гиперкалиемия 6 ммоль/л и выше; [3] гиперфосфатемия 2,1 ммоль/л и выше у детей и 1,45 ммоль/л и выше у взрослых; [4] гипокальциемия 1,75 ммоль/л и ниже [!!!] либо изменение каждого из показателей на 25% от нормальных значений (однако и данная классификация не разделяет пациентов группы риска и больных с уже развернутой клинической и лабораторной картиной СРО, что может быть причиной несвоевременных лечебных воздействий). Появление минимальных лабораторных признаков (в том числе по отдельным показателям) должно быть сигналом к проведению активных лечебных мероприятий.
Несмотря на то, что выраженный СРО ассоциируется с высокой смертностью, своевременная профилактика этого грозного осложнения обеспечивает благоприятный исход. Планируя проведение цитостатической терапии больному с высоким риском развития СРО, врач должен руководствоваться правилом, что предупредить возникновение это осложнения легче, чем осуществлять его коррекцию, зачастую - по неотложным показаниям.
Основой профилактики СРО является превентивная (за 24 - 48 ч до начала противоопухолевого лечения) массивная (в англоязычной литературе - «агрессивная») гидратация изотоническими кристаллоидными растворами в объеме не менее 3 л/м2 в день и назначение гипоурикемических препаратов (аллопуринол в дозе 100 - 300 мг/сут). Ориентиром достаточной гидратации является диурез не ниже 100 мл/ч; при отсутствии самостоятельного адекватного почасового диуреза целесообразно применение осмотических и петлевых диуретиков в дозе 0,3 - 1,0 мг/кг. Адекватная волемическая нагрузка и форсированный диурез позволяют повысить скорость клубочковой фильтрации и увеличить экскрецию мочевой кислоты, фосфатов, калия, снизить риск образования кристаллов мочевой кислоты и преципитацию фосфорно-кальциевых солей в почечных канальцах.
Подробнее о СРО в следующих источниках:
статья «Гиперкальциемия и синдром распада опухоли» А.И. Семенова, ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова Росздрава, Санкт-Петербург (журнал «Практическая онкология» №2, 2006) [читать];
статья «Синдром лизиса опухоли: патогенез, клиника, профилактика, лечение» Е.Г. Громова, Л.С. Кузнецова; РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва (журнал «Онкогематология» №3, 2007) [читать]