Вестибулотоксическое действие антибиотиков (аминогликозидов)
[читать] (или скачать)
статью в формате PDF
Введение. Абсолютно безвредных лекарственных средств (ЛС), к сожалению, нет и, повидимому, быть не может. Невозможность в целом ряде случаев избежать побочных эффектов (ПЭ) определяется, прежде всего, двумя обстоятельствами. Во-первых, любое ЛС - так или иначе чужеродное организму химическое соединение. Во-вторых, создание строго селективных ЛС, действующих только на определенные «нужные» структуры в организме, вряд ли в принципе достижимо. Так что мечта П. Эрлиха о лекарстве - «волшебной пуле», которая достигала бы цели, не нанося попутного ущерба, все-таки утопична. ПЭ лекарств служат причиной 2 - 3% всех случаев обращения к врачу, 3% госпитализаций в отделения интенсивной терапии и 0,3% - в терапевтические отделения. ПЭ встречаются также у 10 - 20% больных в стационарах, становясь причиной смерти приблизительно у 0,3% от их числа. Важность темы ПЭ определяется еще и тем обстоятельством, что наблюдается постоянный рост количества выпускаемых в мире ЛС, как оригинальных, так и генерических, а значит, вполне предсказуемы рост частоты и утяжеление ПЭ.
Ототоксичность (ОТ) - способность ЛС и химических веществ вызывать функциональные нарушения и клеточную дегенерацию структур внутреннего уха, особенно рецепторных элементов и нейронов слуховой и вестибулярной порций VIII (кохлео-вестибулярного) черепно-мозгового нерва. При избирательном поражении органа слуха говорят о кохлеотоксичности (КТ), при жалобах пациента на головокружение и/или неустойчивость (т.е. на расстройство равновесия [дисэквелибрация]) - о вестибулотоксичности (ВТ).
В таблице (см. ниже) приведен далеко не полный перечень ЛС, которые обладают ВТ (большинство из них способны, как правило, при длительном применении и в высоких дозах, нарушать функционирование, в первую очередь, центрального отдела вестибулярной системы):
Обратите внимание! Неоспоримым можно считать развитие ОТ-эффекта по отношению к рецепторам улитки и/или вестибулярного аппарата только у медикаментов, токсическое действие которых подтверждено в ходе экспериментов на лабораторных животных либо результатами патогистологических исследований - это антибиотики (группа стрептомицина, аминогликозиды), «петлевые» диуретики, цитостатики, салицилаты, производные хинина.
ОТ-действие антибиотиков может проявляться при парентеральном (свободно проникая через гематоэнцефалический барьер), пероральном и транстимпанальном способе их применения. Обратите внимание: как показывают наблюдения из общехирургической практики, местное применение неомицина при лечении ожогов и промывании ран сопровождалось развитием сенсоневральной тугоухости, которая в ряде случаев продолжала усугубляться и после отмены препарата. ОТ неомицина, в отличие от других препаратов, иногда проявляется даже при пероральном применении или введении в полость абсцессов.
Независимо от способа проникновения лекарств во внутреннее ухо доказано наличие нескольких патологических механизмов ототоксикоза. Главным при этом является дегенерация волосковых клеток в области крист ампул полукружных каналов, макул мешочков преддверия неслуховой части ушного лабиринта и кортиева органа. Важную роль в возникновении слуховых расстройств играет атрофия сосудистой полоски улитки. Доказано, что неомицин также снижает продукцию ацетилхолина во внутреннем ухе.
ВТ-действие антибиотиков-аминогликозидов (АМГ). В различных исследованиях было показано, что все АМГ в той или иной степени обладают как ВТ, так и КТ. При этом использование стрептомицина, гентамицина, тобрамицина чаще вызывает вестибулярные расстройства (ВТ), а неомицин, канамицин и амикацин в большей степени влияют на слух (КТ).
Обратите внимание! АМГ в связи с их [!!!] выраженным бактерицидным действием в отношении аэробных грам-отрицательных микроорганизмов остаются в арсенале лечебно-профилактических учреждений и используются в практике инфекционистов, урологов, хирургов (в т.ч. нейрохирургов) и др. В частности, они применяются при лечении нозокомиальных инфекций, бактериальных эндокардитов, инфекции почек, послеоперационных гнойных осложнений, сепсиса. Непосредственно стрептомицин используется в комбинации с другими препаратами при лечении туберкулеза и является основным препаратом при лечении туляремии, чумы, бруцеллеза.
Последствие КТ- и ВТ-действия АМГ достаточно широко освещено в литературе. Оно проявляется [1] в различной степени выраженной двусторонней сенсоневральной тугоухостью (впоследствии приобретающей стойкий характер) и [2] двусторонним (обычно) симметричным угнетением вестибулярной функции:
Считается, что двустороннее угнетение вестибулярной функции связано с поражением сенсоэпителиальных волосковых клеток вестибулярной части внутреннего уха. В англоязычной литературе это состояние обозначается как «bilateral vestibulopathy» (двусторонняя вестибулопатия). Двусторонняя вестибулопатия характеризуется нарушением равновесия при движении, при этом приступов вращательного головокружения не наблюдается. Также типична в этом случае осциллопсия - ощущение колебания изображения во время движения. Наиболее выражены явления осциллопсии при ходьбе, т. е. в условиях легкого колебательного движения головы. Осциллопсия связана с недостаточной стабилизацией изображения на сетчатке глаза во время движений головы вследствие снижения вестибулоокулярного рефлекса. В литературе также имеются сообщения о возможности токсического воздействия АМГ на структуры центрального одела вестибулярного анализатора - уровень вестибулярных ядер и выше. Для обозначения такого нарушения в англоязычной литературе используется специальный термин - «neurotoxicity» («нейротоксичность»).
читайте также пост: Нейротоксичность антибактериальных препаратов (на laesus-de-liro.livejournal.com) [ читать]
Чаще ВТ-эффект развивается в конце курса лечения АМГ или вскоре после его завершения. Иногда вестибулярные нарушения могут развиваться отсроченно, спустя месяц после прекращения терапии АМГ, и даже нарастать на протяжении последующих 3-х месяцев. Нарушение равновесия без существенного улучшения может сохраняться от года до 5 лет. Такое состояние, очень тягостное для пациента, вынуждает его существенно менять обычный образ жизни: отказываться от работы среди движущихся предметов (в заводских цехах), в условиях пониженной освещенности, длительно воздерживаться от вождения автомобиля. Пациентам со значительно ослабленной афферентацией от вестибулярных аппаратов особенно тяжело ориентироваться в темное время суток в связи с недостатком информации от зрительного анализатора. Пациенты могут испытывать затруднения и быстро утомляться при необходимости сосредоточиться на выполнении многофункциональных задач, администрировании, т. к. немалая часть их внимания постоянно задействована в контроле над поддержанием равновесия.
На развитие ОТ влияют следующие факторы (которые необходимо учитывать клиницистам с профилактической точки зрения):
[1] Доза [высокая] и длительность назначения препарата [курс лечения, превышающий 14 дней] (сообщается, что наиболее часто ОТ-эффект, в частности, гентамицина развивается после двухнедельного или более длительного курса лечения), в т.ч. повторные курсы антибиотико-терапии.
[2] Заболевания почек, при которых нарушена их выделительная функция, в результате чего замедляется элиминация ЛС из организма (выделительная функция может быть нарушена также в результате непосредственного нефротоксического действия антибиотика-АМГ).
[3] Одновременное назначение АМГ и петлевых диуретиков (фуросемида и др.), которые ускоряют проникновение препарата-АМГ в эндолимфу, а также одновременное назначение АМГ и другого ОТ-препарата (метронидазола, ванкомицина из группы антибиотиков-гликопептидов и др.).
[4] Ранний детский и пожилой возраст. Считаются более подверженными развитию, в частности, ВТ-действия пожилые лица, что предположительно связано с развивающимися с возрастом дегенеративными изменениями в вестибулярной системе.
[5] Наследственная предрасположенность. Показано, что в механизме развития ОТ имеет значение нарушение АМГ синтеза митохондриального белка в волосковых клетках внутреннего уха. В ряде генетических исследований выявлена предрасположенность к проявлению этого механизма у людей с мутацией A1555G и C1494T позиции 12S РНК, кодирующей синтез митохондриальных ферментов.
Запомните! Противопоказания к плановому назначению АМГ: [1] воспалительные или травматические перфорации барабанной перепонки; [2] жалобы на ушной шум и тугоухость, подтвержденные аудиометрически; [3] жалобы на нарушения равновесия и вестибулярная дисфункция, подтвержденные вестибулометрически; [4] заболевания почек и печени; [5] детский возраст и возраст старше 50 лет.
Диагностика ВТ-АМГ основана на жалобах (нарушение равновесия при движении, осциллопсия, отсутствие приступов вертиго), анамнезе заболевания (крайне важно указание на применение АМГ), результатах исследования спонтанного нистагма, двусторонней гипорефлексии (по данным вращательных и калорических исследований). При исследовании равновесия (например, в позе Ромберга) отчетливо заметно усиление отклонений при закрытых глазах (без участия зрительного анализатора в поддержании равновесия) или в положении стоя на мягкой поверхности (при уменьшении участия со стороны проприорецепции). [!!!] Решающее значение в распознавании периферического уровня поражения вестибулярной системы при ототоксикозе, связанном с применением АМГ-антибиотиков имеет компьютерная электроокулография (то есть электро-нистагмография - обнаружение спонтанного нистагма).
В случае развития ОТ, связанной с применением АМГ, следует соблюдать определенные принципы терапии. Во-первых, необходимо срочно отменить прием медикамента, то есть устранить причину заболевания. Во-вторых, можно назначить комплекс лекарственных средств, обладающих нейропротективным и сосудорасширяющим эффектом, что позволит ослабить или ликвидировать возникшие кохлеовестибулярные расстройства. Чтобы улучшить сосудистую микроциркуляцию во внутреннем ухе, применяют один из вазодилататоров (ксантинола никотинат, пентоксифиллин, винпоцетин или бетагистина дигидрохлорид). Для усиления нейропротективного эффекта во внутреннем ухе желательно назначить один из следующих медикаментов: экстракт Ginkgo biloba (eGb 761), циннаризин, флунаризин и др.. Улучшение проведения импульсов в межнейрональных синапсах имеет большое значение в лечении пациентов, страдающих ототоксикозом, связанным с применением антибиотиков. С этой целью рекомендуется назначать комбинацию антихолинэстеразных препаратов (неостигмина метилсульфат или амбенония хлорид) и нейротропных комплексов (Мильгамма, Нейробион, Комбилипен). При остро развившемся ототоксикозе, связанном с применением антибиотиков, необходимо парентеральное введение указанных лекарственных средств. [!!!] Если назначение АМГ жизненно необходимо, параллельно с ними следует проводить курс лечения нейротропными витаминами для предупреждения возможного ОТ-эффекта антибиотикотерапии.
Литература:
статья «Ототоксичность антибиотиков: как снизить риски» С.В. Лиленко, ФГБУ «Санкт- Петербургский НИИ уха, горла, носа и речи» Минздрава России (журнал «Эффективная фармакотерапия» №10, 2013) [читать];
статья «К вопросу о вестибулотоксическом действии антибиотиков-аминогликозидов» А.А. Вавилова, Г.А. Кочергин; Всерос-сийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова МЧС России, Санкт-Петербург (РМЖ [Оторино-ларингология], №6, 2017) [читать]
статья «Токсические эффекты антибиотиков» С.С. Постников, Кафедра клинической фармакологии РГМУ, Москва (журнал «Педиатрия» №2, 2008) [читать];
статья «Антибиотики. Побочные явления и осложнения антибиотикотерапии. Принципы рациональной антибиотикотерапии» Калугина Д.Ю., Кузнецова Ю. Е., Редозубова Е. В., Селиванова О.А.; ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» [читать];
статья «Аминогликозидные антибиотики и внутреннее ухо: токсичность, идиосинкразия или частотный резонанс?» М.Г. Абакаров; Кафедра внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов Дагестанской государственной медицинской академии, г. Махачкала (журнал «Качественная клиническая практика» №4, 2003) [читать]