Диагностические дилеммы целиакии (окончание)
Хотя существует необходимость в дальнейших исследованиях по патогенезу, эпидемиологии и катамнезу, складывается впечатление, что НГН не имеет явной наследственной основы, не приводит к мальабсорбции или дефициту нутриентов и не ассоциировано с повышенным риском аутоиммунных заболеваний или онкологии. В связи со значительными отличиями в катамнезе и исходах между НГН и целиакией важно разграничить эти два состояния, так как правильный диагноз позволит давать рекомендации по мониторингу патологических изменений, строгости соблюдения безглютеновой диеты диеты, консультировать и тестировать родственников пациента.
Серология негативная, гистология позитивная.Серонегативная целиакия представляет собой диагностическую проблему и выставляется (хотя и довольно редко) после последовательной интеграции клинических, генетических и гистологических признаков при отсутствии титра соответствующих антител. Серонегативная целиакия может возникать по следующим причинам:
1. Селективный IgA дефицит приводит к ложнонегативному результату, если для диагностики используются IgA наборы.
2. У 1% пациентов отмечается ложнонегативная серология даже при отсутствии селективного IgA дефицита.
3. Серология менее чувствительна к стимуляции глютеном, чем состояние слизистой кишечника и возможно низкоглютеновая диета вызывает отрицательную серологию при измененной гистологии.
HLA-DQ2 and -DQ8 типирование ограничено полезно при подозрении на серонегативную целиакию, так как негативный результат практически исключает целиакию. Напротив, клиническое и гистологическое улучшение на фоне безглютеновой диеты является важным для подтверждения дианоза.
Другие причины атрофии ворсинок.При негативной серологии необходимо рассматривать и другую этиологию атрофии ворсин - общевариабельный иммунодефицит, синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке, аутоиммунная энтеропатия, лямблиоз, кишечную лимфому, коллагенозный колит, СПИД-энтеропатия, болезнь Крона, недостаточное питание, болезнь Уиппла, тропическая спру. Иммуносупрессоры, такие как метотрексат, микофенолата мофетил и азатиоприн, также вызывают атрофию ворсин. Описано 22 серонегативных пациента с обратным развитием атрофии после отмены антагониста рецепторов ангиотензина олмесатрана.
Ниже представлен список необходимого уточнения и обследования серонегативных пациентов с атрофией ворсин.
Уточнения по анамнезу:
История приема препаратов
o Иммунодепрессанты
o Олмесартан
· История путешествий
· История диетических изменений
Обследования:
o HLA-DQ2 and -DQ8 типирование
o Уровень сывороточных иммуноглобулинов
o Анализ кала на лямблии и другие паразиты
o Дыхательный тест для исключения избыточного бактериального роста
o Обследование на ВИЧ
o Колоноскопия с биопсией
o Компьютерная томография с контрастированием
Обследование пациентов, уже находящихся на безглютеновой диете.Люди могут выбирать жизнь без глютена до постановки диагноза целиакии по целому ряду причин - ожидаемая польза для здоровья, улучшение самочувствия и избавление от симптомов, невозможность своевременно получить медицинское заключение. Обследование на фоне безглютеновой диеты ведет к увеличению количества ложноотрицательных результатов, так как изменения в серологии и гистологии возникают при условии продленной стимуляции диетическим глютеном. Тестирование на целиакию у лиц, находящихся на диете, должно учитывать клиническую картину и особенности пациетна. При желании пациента провести тесты обследование начинают с серологии. При положительной серологии назначается биопсия тонкой кишки. Специфические серологические и гистологические изменения при целиакии не исчезают мгновенно при начале соблюдения диеты. Если диета соблюдается менее месяца отклонения часто сохраняются и могут быть использованы для постановки диагноза.
Если все-таки серология негативна, следующим тестом выбора является HLA типирование. Негативные тест ведет к прекращению обследования. Наличие определенного генотипа не является подтверждением диагноза. У таких пациентов далее золотым стандартом является провокация глютеном. Неподходящими пациентами для провокации считаются пациенты, которые развивали серьёзные симптомы при случайном употреблении глютена ранее.
Провокация обычно заключается в добавлении в питание 3 грамм глютена (соответствует двум кусочкам хлеба) в день на 2 недели. Как показало одно исследование 2 недели провокации приводят к обнаружению изменений, соответствующих MARCH 3 у 68 %, позитивной серологии (анти tTG или антитела к дезамидированному глиадину) у 50 % и либо позитивной гистологии, либо позитивной серологии - у 84 %. Если первые две недели переносятся пациентом хорошо, провокация продлевается ёще на шесть недель (всего 8 недель), затем проводится биопсия. Насколько дополнительные 6 недель точно увеличивают чувствительность провокационной пробы неизвестно. Серология оценивается также в конце провокационной пробы, а при отрицательном результате - повторяется через 2-6 недель. Причиной отложенной оценки уровня антител является тот факт, что уровень антител может расти и после окончания пробы.
Если человек отмечает явное клиническое улучшение на безглютеновой диете и намеревается оставаться на ней далее, обследование на целиакию является необязательным.
Однако, отграничить целиакию от других состояний, в том числе НГН, важно для оценки прогноза осложнений и мониторинга заболевания, соответственно пациент должен быть проинформирован о важности формального установления диагноза целиакии и о доступности необходимых для этого тестов.
Атипичные проявления целиакии.Целиакия может давать широкий спектр различных клинических проявлений, обнаруживаться в любом возрасте, вовлекать многие органы и системы, а тяжесть может сильно варьироваться. Для уточнения возможных проявлений целиакии используются термины типичной, атипичной и скрытой (молчащей) целиакии. Термин скрытой целиакии подвергается критике, так как при последующем обследовании и изучении анамнеза и клиники часто все же находят небольшие отклонения. При атипичной целиакии в клинике преобладают внекишечные проявления, часто с минимальными проявлениями со стороны желудочно-кишечного тракта. Как и при классической целиакии диагноз устанавливается по результатам серологии, дуоденальной биопсии и улучшению после начала соблюдения безглютеновой диеты.
Кожное проявление целиакии - это герпетиформный дерматит, зудящие высыпания на разгибательных поверхностях конечностей с характерными отложениями в коже IgA. Железодефицитная анемия распространена при целиакии и может быть единственным проявлением. Другими проявлениями могут быть необъяснимые задержки роста, отложенный пубертат, бесплодие, невынашивание, дефицит витаминов, необъяснимая утомляемость, калорийная и белковая недостаточность, повышенные трансаминазы, остеопороз, гипоплазия зубной эмали. Также описаны различные нервнопсихические нарушения - дистимия (подавленное психическое состояние, субдепрессия), периферическая нейропатия, атаксия и мигрени. Обследование на целиакию должно быть проведено, если не выявлено других объяснений симптоматики.
Целиакия может быть ассоциирована с аутоиммунными расстройствами, такими как тиреоидит, сахарный диабет 1 типа, аутоиммунный миокардит, идиопатическая дилатационная кардиомиопатия, синдром Шегрена, системная красная волчанка, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный холангит, первичный билиарный цирроз, воспалительные заболевания кишечника, системные и кожные васкулиты. При выявлении этих заболеваний показано обследование на целиакию.
Комментарии экспертов: Модификация текущих диагностических критериев - всегда ли необходима дуоденальная биопсия?
Обнаружив, что целикия выявляется недостаточно, некоторые авторы предложили модифицировать текущий золотой стандарт диагностики и разрешить ставить диагноз на основании серологии. В 2012 году гайдлайн Европейского общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов (ESPGHAN) зафиксировал, что дуоденальная биопсия не обязательна для детей и подростков с клиническими проявлениями и повышением уровня анти tTg более чем в 10 раз от верхней границы нормы, так как вероятность атрофии ворсин у таких пациентов очень высока. Например, проспективное исследование 97 детей и 227 взрослых с целиакией, подтвержденной биопсией, показало повышение анти tTG у 95% детей и у 53% взрослых. Гайдлайн предлагает подтверждать позитивные анти tTG тесты при помощи взятой отдельно пробы на антитела к эндомизию. При положительном результате обоих тестов также советуется пациенту провести HLA типирование для дополнительной уверенности в диагнозе.
Комбинировать серологические тесты рекомендуют в связи с тем, что анти tTg более чувствительны, а антитела к эндомизию более специфичны при целиакии. Комбинация серологических тестов также показало себя эффективной для повышения выявляемости целиакии у взрослых пациентов.
Использование дополнительно anti-DGP и комбинация 3 или 4 серологических тестов имеет более высокую негативную и позитивную предсказательную ценность при диагностики целиакии. Исследование на 149 пациентах с целиакией (119 группа контроля) показало, что комбинация 4 тестов (anti-DGP IgA, anti-DGP IgG, anti-tTG IgA and anti-EMA IgA) в сравнении с биопсией имеет позитивную предсказательную ценность 99% и негативную 100% ретроспективно. При исключении из тестов anti-EMA IgA большой разницы в результатах не выявлено (99% и 98% соответственно). Данные этих исследований выглядят многообещающе, но насколько сочетание серологических тестов позволит полностью заменить дуоденальную биопсию при целиакии, необходимо продолжить уточнять на еще больших популяциях пациентов. Пока исследований недостаточно, чтобы установить, что негативный результат комбинации серологических тестов также точен как нормальная биопсия для полного исключения целиакии. Поэтому для асимптоматичных пациентов с низкими титрами антител всегда требуется биопсия для подтверждения или исключения целиакии в связи с риском ложно-негативных результатов серологии. Биопсия также дает и дополнительную диагностическую информацию, в частности выраженность морфологических нарушений. Тем самым биопсия может быть использована как точка сравнения с последующими биопсиями, особенно у пациентов с персистирующими и рецидивирующими симптомами. Таким образом в настоящий момент для большинства пациентов биопсия остается важнейшим методом диагностики целиакии.
Диагностические дилеммы при установленной целиакии.Большинство пациентов испытывают клиническое улучшение на фоне безглютеновой диеты. Но у 5% отмечается резистентная к диете целиакия, которая устанавливается при сохранении клиники или серологических и/или гистологических отклонений на фоне диеты в течение 12 месяцев. Причины могут быть следующие:
· Несоблюдение строгой диеты
· Неправильный диагноз
· Рефракторная целиакия
· Язвенный еюнит или кишечная лимфома
· Сопутствующие гастроинтестинальные заболевания
Несоблюдение строгой диеты.Хотя скорость реакции варьируется, около 70% пациентов отмечают клиническое улучшение уже через 2 недели диеты. Наиболее частой причиной сохранения симптомов является несоблюдение диеты (часто ненамеренное). Общие причины ненамеренного несоблюдения диеты являются недостаточные знания о глютеносодержащих продуктах, неинформативные этикетки на продуктах, перекрестная контаминация глютеном во время приготовления пищи на дому или при перекусах вне дома.
Употребление глютена может быть уточнено при тщательном ведении пищевого дневника. Тем не менее, бывает тяжело избежать глютена, так как следовые количества могут содержаться в продуктах, которые обозначены как свободные от глютена, причем нормирование глютена в различных странах отличается. Например, законы, регулирующие информацию на упаковке продуктов в Австралии и Новой Зеландии, называет продукт «свободным от глютена», если глютен в нем не поддается определению (граница чувствительности 3 доли на миллион) и в нем нет ингредиентов, полученных из овса и солода. Текущие международные стандарты, которые были приняты в 2008 году, обозначают продукт как свободный от глютена при количестве глютена менее 20 долей на миллион. Такое определение было поддержено Евросоюзом и США. Таким образам, продукты «свободные от глютена» из США или Европы будут признаны неудовлетворительными по качеству в Австралии.
Кроме того пациенты включают в списки разрешенных для себя продукты на основании списка их ингредиентов, а не на основании тестирования на глютен, что часто является причиной срыва диеты.
Между тем абсолютное исключение глютена не всегда является необходимым. Согласно современному уровню знаний употребление глютена до 10 мг/день приемлемо для большинства пациентов, хотя некоторые пациенты требуют уровень глютена близкого к нулю.
Приверженность диете может быть оценена разными методами - консультации диетолога, гастроэнтеролога, серология, биопсия, специальные опросники. Удаление глютена из диеты приводит к постепенному уменьшению уровня антител с обычной нормализацией через 3-12 месяцев. Сохранение антител дольше года предполагает контаминацию пищи глютеном. Хотя серология может быть использована для мониторинга приверженности к диете, небольшие количества глютена могут не определится, а также остается неясным оптимальный срок для проведения тестирования после начала соблюдения диеты. Кроме того, исчезновение антител не обязательно говорит о полном восстановлении слизистой кишечника. Одно из исследований показало, что у 44% пациентов с нормальным уровнем tTG IgA через год диеты сохранялась атрофия ворсинок. Восстановление ворсинок происходит значительно позже, чем клиническое и серологическое улучшение, и может закончиться полностью через месяцы и даже годы. Так как неполное морфологическое восстановление связано с повышенным риском лимфомы, патологии костей и развитием рефрактерной целиакии некоторые гайдлайны предлагают контрольную биопсию для взрослых через 2 года диеты.
Рефрактерная целиакия.Рефрактерная целиакия - это редкое осложнение, при котором сохраняются проявления нарушенного переваривания пищи и атрофия ворсин на фоне безгютеновой диеты в течение более 6 месяцев и отрицательных результатах серологического обследования. Выделение рефрактерной целиакии важно тем, что при этом состояние требуется специфическая терапия (глюкокортикоиды и иммуносупрессоры). Клинически рефрактерная целиакия предполагается при наличие тяжелой мальабсорбции (индекс массы тела менее 18%), протеинтеряющей энтеропатии (90%) и эндоскопических признаков язвенного еюнита (70%). Фенотипирование интраэпителиальных лимфоцитов при помощи проточной цитометрии позволило выделить два типа рефрактерной целиакии.
Язвенный еюнит и лимфома.Язвенный еюнит и энтеропатия-ассоциированная Т-клеточная лимфома - редкие осложнения целиакии и должны быть приняты во внимание у пациентов с рефрактерной целиакией, не отвечающей на лечение. Оба состояния имеют схожие клинические проявления и общий патогенез, в основе которого находится аномалия Т-клеточного звена. Язвенный еюнит характеризуется наличием множественных хронических малосимптомных язв чаще всего в тощей кишке, которые могут осложняться стриктурами и рецидивирующей непроходимостью кишечника. Признаками лимфомы являются множественная ульцерация и узелки в проксимальных отделах тонкой кишки. Оба состояния клинически проявляются периодической болью в животе, потерей массы тела и жидким стулом, несмотря на приверженность безглютеновой диете. Лихорадка и ночная потливость вероятны при лимфоме.
Начальное обследование при подозрение включает в себя КТ- или МРТ-энтерографию + гастроскопию. Капсульная эндоскопия - чувствительный метод для оценки тонкокишечной патологии и может быть использована, если не выявлено патологии при ФГДС. При подозрение на лимфому дополнительно может быть использована позитронно-эмиссионная томография и энтерография с биопсией. Если результаты предшествующего обследования противоречивы, может потребоваться хирургическая трансмуральная биопсия кишки.
Сопутствующие гастроинтестинальные нарушения.Определенные состояния могут быть ассоциированными с целиакией и определять сохранение клинических проявлений, несмотря на приверженность безглютеновой диете:
· Синдром раздраженной кишки
· Непереносимость лактозы или фруктозы
· Воспалительные заболевания кишечника
· Микроскопический колит
· Экзокринная недостаточность поджелудочной железы
· Избыточный бактериальный рост в тонкой кишке
Ассоциация целиакии и и синдрома раздраженной кишки широко известна. По данным метаанализа симптомы, типичные для CHR обнаруживаются у 40% пациентов с целиакией. Сходная патофизиология возможна так, как висцеральная гиперчувствительность и дисмоторика отмечается при обоих состояниях. Тем не менее, обязательное исключение других причин персистенции клинических проявлений рекомендуется. Учитывая возможное проявление лактазной недостаточности, в первые 6 месяцев безглютеновой диеты (пока восстанавливается дисахаридазная активность щеточной каемки ворсинок кишечника) рекомендуется исключение лактозы. Ретроспективный анализ 455 историй болезни пациентов с целиакией показал коэффициент распространенности болезни Крона 8.49 и язвенного колита 3.56. Микроскопический колит ассоциирован с 4% случаев целиакии. Он должен быть заподозрен при наличии диареи как основного симптома и важно то, что для этого состояния разработана специфическая терапия.
Во время отдельного исследования 66 пациентов с целиакией и хронической диареей у 20 была выявлена внешнесекреторная недостаточность панкреас, подтвержденная низким уровнем эластазы-1 в кале. У 18 пациентов клиническое улучшение наступило после назначения ферментных препаратов.
Наличие взаимосвязи между целиакией и синдромом избыточного бактериального роста в тонкой кишке также предполагается, хотя два исследования по эффективности рифаксимина показали неоднозначные результаты.
Прогнозы на ближайшие пять лет.
Диагностика.Текущие алгоритмы диагностики целиакии, основанные на серологических исследованиях и дуоденальной биопсии очень зависят от наличия глютена в диете. При оценке пациентов с предшествующей безглютеновой диетой возникает диагностическая неопределенность. Данную проблему могут помочь обойти новые тесты, допускающие укороченный период провокации глютеном. В отличие от серологических тестов Т-клетки памяти CD4 могут быть простимулированы к размножению малым количеством антигена. Эти клетки - ключевые в активации иммунологических механизмов, приводящих к повреждению эпителия кишки. Обнаружение глиадин-специфичных CD4 клеток памяти может быть использовано для создания лабораторных методов, чувствительных даже у пациентов на диете. Короткие курсы провокации (3 г глютена в день три дня подряд) повышают количество глиадин-специфичных CD4 клеток в организме, при этом не ухудшая значительно клиническое состояние. Потенциалом обладают также методики, основанные на высвобождение цитокинов и лимфопролиферативном ответе. При введение в клиническую практику эти методики обещают чувствительность и специфичность выше, чем у современных алгоритмов. Как диагностический тест у пациентов с подозрением на серонегативную целиакию предложена методика определения антител в супернатанте материала из двенадцатиперстной кишке, полученном при биопсии, после инкубации с глиадиновыми пептидами. Физиологической основой данного подхода является факт, что специфические для целиакии антитела продуцируются в слизистой тонкой кишки и могут быть выявлены в слизистой в виде депозитов.
Без гастроскопии?Ранее обсуждались подходы к диагностике целиакии на основании лишь серологических методов. Они неизбежно будут предметом будущих исследовании и попыток обойти этап эндоскопии, особенно у детей или при недоступности эндоскопических технологий. При этом, надо понимать, что безглютеновая диета дорога, накладывает психосоциальные ограничения и влияет на качество жизни. Назначение этой диеты требует высокой степени диагностической определенности.
Случайное употребление глютена должно становиться реже.
От прогнозов к пожеланиям - мы надеемся на продолжение работы по улучшению маркировки и тестированию безглютеновых продуктов. 20 ppm (миллионных долей) - эта граница определена Codex Alimentarius Committee (международный комитет по пищевым продуктам при ООН и ВОЗ) и является референсным стандартом для пищевой индустрии. Последнее европейское исследование показало, что в 99.5% проверенных безглютеновых продуктов содержат концентрацию глютена менее 20 мг/кг.
Кроме того, случайная контаминация глютеном во время приготовления блюд может быть причиной сохранения симптомов.
Ранняя диагностика.Улучшения в раннем выявлении целиакии могут быть достигнуты обучением работников здравоохранения, ранним использованием серологических тестов при соответствующей клинике и расширением общественного признания проблемы целиакии.
Серология негативная, гистология позитивная.Серонегативная целиакия представляет собой диагностическую проблему и выставляется (хотя и довольно редко) после последовательной интеграции клинических, генетических и гистологических признаков при отсутствии титра соответствующих антител. Серонегативная целиакия может возникать по следующим причинам:
1. Селективный IgA дефицит приводит к ложнонегативному результату, если для диагностики используются IgA наборы.
2. У 1% пациентов отмечается ложнонегативная серология даже при отсутствии селективного IgA дефицита.
3. Серология менее чувствительна к стимуляции глютеном, чем состояние слизистой кишечника и возможно низкоглютеновая диета вызывает отрицательную серологию при измененной гистологии.
HLA-DQ2 and -DQ8 типирование ограничено полезно при подозрении на серонегативную целиакию, так как негативный результат практически исключает целиакию. Напротив, клиническое и гистологическое улучшение на фоне безглютеновой диеты является важным для подтверждения дианоза.
Другие причины атрофии ворсинок.При негативной серологии необходимо рассматривать и другую этиологию атрофии ворсин - общевариабельный иммунодефицит, синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке, аутоиммунная энтеропатия, лямблиоз, кишечную лимфому, коллагенозный колит, СПИД-энтеропатия, болезнь Крона, недостаточное питание, болезнь Уиппла, тропическая спру. Иммуносупрессоры, такие как метотрексат, микофенолата мофетил и азатиоприн, также вызывают атрофию ворсин. Описано 22 серонегативных пациента с обратным развитием атрофии после отмены антагониста рецепторов ангиотензина олмесатрана.
Ниже представлен список необходимого уточнения и обследования серонегативных пациентов с атрофией ворсин.
Уточнения по анамнезу:
История приема препаратов
o Иммунодепрессанты
o Олмесартан
· История путешествий
· История диетических изменений
Обследования:
o HLA-DQ2 and -DQ8 типирование
o Уровень сывороточных иммуноглобулинов
o Анализ кала на лямблии и другие паразиты
o Дыхательный тест для исключения избыточного бактериального роста
o Обследование на ВИЧ
o Колоноскопия с биопсией
o Компьютерная томография с контрастированием
Обследование пациентов, уже находящихся на безглютеновой диете.Люди могут выбирать жизнь без глютена до постановки диагноза целиакии по целому ряду причин - ожидаемая польза для здоровья, улучшение самочувствия и избавление от симптомов, невозможность своевременно получить медицинское заключение. Обследование на фоне безглютеновой диеты ведет к увеличению количества ложноотрицательных результатов, так как изменения в серологии и гистологии возникают при условии продленной стимуляции диетическим глютеном. Тестирование на целиакию у лиц, находящихся на диете, должно учитывать клиническую картину и особенности пациетна. При желании пациента провести тесты обследование начинают с серологии. При положительной серологии назначается биопсия тонкой кишки. Специфические серологические и гистологические изменения при целиакии не исчезают мгновенно при начале соблюдения диеты. Если диета соблюдается менее месяца отклонения часто сохраняются и могут быть использованы для постановки диагноза.
Если все-таки серология негативна, следующим тестом выбора является HLA типирование. Негативные тест ведет к прекращению обследования. Наличие определенного генотипа не является подтверждением диагноза. У таких пациентов далее золотым стандартом является провокация глютеном. Неподходящими пациентами для провокации считаются пациенты, которые развивали серьёзные симптомы при случайном употреблении глютена ранее.
Провокация обычно заключается в добавлении в питание 3 грамм глютена (соответствует двум кусочкам хлеба) в день на 2 недели. Как показало одно исследование 2 недели провокации приводят к обнаружению изменений, соответствующих MARCH 3 у 68 %, позитивной серологии (анти tTG или антитела к дезамидированному глиадину) у 50 % и либо позитивной гистологии, либо позитивной серологии - у 84 %. Если первые две недели переносятся пациентом хорошо, провокация продлевается ёще на шесть недель (всего 8 недель), затем проводится биопсия. Насколько дополнительные 6 недель точно увеличивают чувствительность провокационной пробы неизвестно. Серология оценивается также в конце провокационной пробы, а при отрицательном результате - повторяется через 2-6 недель. Причиной отложенной оценки уровня антител является тот факт, что уровень антител может расти и после окончания пробы.
Если человек отмечает явное клиническое улучшение на безглютеновой диете и намеревается оставаться на ней далее, обследование на целиакию является необязательным.
Однако, отграничить целиакию от других состояний, в том числе НГН, важно для оценки прогноза осложнений и мониторинга заболевания, соответственно пациент должен быть проинформирован о важности формального установления диагноза целиакии и о доступности необходимых для этого тестов.
Атипичные проявления целиакии.Целиакия может давать широкий спектр различных клинических проявлений, обнаруживаться в любом возрасте, вовлекать многие органы и системы, а тяжесть может сильно варьироваться. Для уточнения возможных проявлений целиакии используются термины типичной, атипичной и скрытой (молчащей) целиакии. Термин скрытой целиакии подвергается критике, так как при последующем обследовании и изучении анамнеза и клиники часто все же находят небольшие отклонения. При атипичной целиакии в клинике преобладают внекишечные проявления, часто с минимальными проявлениями со стороны желудочно-кишечного тракта. Как и при классической целиакии диагноз устанавливается по результатам серологии, дуоденальной биопсии и улучшению после начала соблюдения безглютеновой диеты.
Кожное проявление целиакии - это герпетиформный дерматит, зудящие высыпания на разгибательных поверхностях конечностей с характерными отложениями в коже IgA. Железодефицитная анемия распространена при целиакии и может быть единственным проявлением. Другими проявлениями могут быть необъяснимые задержки роста, отложенный пубертат, бесплодие, невынашивание, дефицит витаминов, необъяснимая утомляемость, калорийная и белковая недостаточность, повышенные трансаминазы, остеопороз, гипоплазия зубной эмали. Также описаны различные нервнопсихические нарушения - дистимия (подавленное психическое состояние, субдепрессия), периферическая нейропатия, атаксия и мигрени. Обследование на целиакию должно быть проведено, если не выявлено других объяснений симптоматики.
Целиакия может быть ассоциирована с аутоиммунными расстройствами, такими как тиреоидит, сахарный диабет 1 типа, аутоиммунный миокардит, идиопатическая дилатационная кардиомиопатия, синдром Шегрена, системная красная волчанка, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный холангит, первичный билиарный цирроз, воспалительные заболевания кишечника, системные и кожные васкулиты. При выявлении этих заболеваний показано обследование на целиакию.
Комментарии экспертов: Модификация текущих диагностических критериев - всегда ли необходима дуоденальная биопсия?
Обнаружив, что целикия выявляется недостаточно, некоторые авторы предложили модифицировать текущий золотой стандарт диагностики и разрешить ставить диагноз на основании серологии. В 2012 году гайдлайн Европейского общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов (ESPGHAN) зафиксировал, что дуоденальная биопсия не обязательна для детей и подростков с клиническими проявлениями и повышением уровня анти tTg более чем в 10 раз от верхней границы нормы, так как вероятность атрофии ворсин у таких пациентов очень высока. Например, проспективное исследование 97 детей и 227 взрослых с целиакией, подтвержденной биопсией, показало повышение анти tTG у 95% детей и у 53% взрослых. Гайдлайн предлагает подтверждать позитивные анти tTG тесты при помощи взятой отдельно пробы на антитела к эндомизию. При положительном результате обоих тестов также советуется пациенту провести HLA типирование для дополнительной уверенности в диагнозе.
Комбинировать серологические тесты рекомендуют в связи с тем, что анти tTg более чувствительны, а антитела к эндомизию более специфичны при целиакии. Комбинация серологических тестов также показало себя эффективной для повышения выявляемости целиакии у взрослых пациентов.
Использование дополнительно anti-DGP и комбинация 3 или 4 серологических тестов имеет более высокую негативную и позитивную предсказательную ценность при диагностики целиакии. Исследование на 149 пациентах с целиакией (119 группа контроля) показало, что комбинация 4 тестов (anti-DGP IgA, anti-DGP IgG, anti-tTG IgA and anti-EMA IgA) в сравнении с биопсией имеет позитивную предсказательную ценность 99% и негативную 100% ретроспективно. При исключении из тестов anti-EMA IgA большой разницы в результатах не выявлено (99% и 98% соответственно). Данные этих исследований выглядят многообещающе, но насколько сочетание серологических тестов позволит полностью заменить дуоденальную биопсию при целиакии, необходимо продолжить уточнять на еще больших популяциях пациентов. Пока исследований недостаточно, чтобы установить, что негативный результат комбинации серологических тестов также точен как нормальная биопсия для полного исключения целиакии. Поэтому для асимптоматичных пациентов с низкими титрами антител всегда требуется биопсия для подтверждения или исключения целиакии в связи с риском ложно-негативных результатов серологии. Биопсия также дает и дополнительную диагностическую информацию, в частности выраженность морфологических нарушений. Тем самым биопсия может быть использована как точка сравнения с последующими биопсиями, особенно у пациентов с персистирующими и рецидивирующими симптомами. Таким образом в настоящий момент для большинства пациентов биопсия остается важнейшим методом диагностики целиакии.
Диагностические дилеммы при установленной целиакии.Большинство пациентов испытывают клиническое улучшение на фоне безглютеновой диеты. Но у 5% отмечается резистентная к диете целиакия, которая устанавливается при сохранении клиники или серологических и/или гистологических отклонений на фоне диеты в течение 12 месяцев. Причины могут быть следующие:
· Несоблюдение строгой диеты
· Неправильный диагноз
· Рефракторная целиакия
· Язвенный еюнит или кишечная лимфома
· Сопутствующие гастроинтестинальные заболевания
Несоблюдение строгой диеты.Хотя скорость реакции варьируется, около 70% пациентов отмечают клиническое улучшение уже через 2 недели диеты. Наиболее частой причиной сохранения симптомов является несоблюдение диеты (часто ненамеренное). Общие причины ненамеренного несоблюдения диеты являются недостаточные знания о глютеносодержащих продуктах, неинформативные этикетки на продуктах, перекрестная контаминация глютеном во время приготовления пищи на дому или при перекусах вне дома.
Употребление глютена может быть уточнено при тщательном ведении пищевого дневника. Тем не менее, бывает тяжело избежать глютена, так как следовые количества могут содержаться в продуктах, которые обозначены как свободные от глютена, причем нормирование глютена в различных странах отличается. Например, законы, регулирующие информацию на упаковке продуктов в Австралии и Новой Зеландии, называет продукт «свободным от глютена», если глютен в нем не поддается определению (граница чувствительности 3 доли на миллион) и в нем нет ингредиентов, полученных из овса и солода. Текущие международные стандарты, которые были приняты в 2008 году, обозначают продукт как свободный от глютена при количестве глютена менее 20 долей на миллион. Такое определение было поддержено Евросоюзом и США. Таким образам, продукты «свободные от глютена» из США или Европы будут признаны неудовлетворительными по качеству в Австралии.
Кроме того пациенты включают в списки разрешенных для себя продукты на основании списка их ингредиентов, а не на основании тестирования на глютен, что часто является причиной срыва диеты.
Между тем абсолютное исключение глютена не всегда является необходимым. Согласно современному уровню знаний употребление глютена до 10 мг/день приемлемо для большинства пациентов, хотя некоторые пациенты требуют уровень глютена близкого к нулю.
Приверженность диете может быть оценена разными методами - консультации диетолога, гастроэнтеролога, серология, биопсия, специальные опросники. Удаление глютена из диеты приводит к постепенному уменьшению уровня антител с обычной нормализацией через 3-12 месяцев. Сохранение антител дольше года предполагает контаминацию пищи глютеном. Хотя серология может быть использована для мониторинга приверженности к диете, небольшие количества глютена могут не определится, а также остается неясным оптимальный срок для проведения тестирования после начала соблюдения диеты. Кроме того, исчезновение антител не обязательно говорит о полном восстановлении слизистой кишечника. Одно из исследований показало, что у 44% пациентов с нормальным уровнем tTG IgA через год диеты сохранялась атрофия ворсинок. Восстановление ворсинок происходит значительно позже, чем клиническое и серологическое улучшение, и может закончиться полностью через месяцы и даже годы. Так как неполное морфологическое восстановление связано с повышенным риском лимфомы, патологии костей и развитием рефрактерной целиакии некоторые гайдлайны предлагают контрольную биопсию для взрослых через 2 года диеты.
Рефрактерная целиакия.Рефрактерная целиакия - это редкое осложнение, при котором сохраняются проявления нарушенного переваривания пищи и атрофия ворсин на фоне безгютеновой диеты в течение более 6 месяцев и отрицательных результатах серологического обследования. Выделение рефрактерной целиакии важно тем, что при этом состояние требуется специфическая терапия (глюкокортикоиды и иммуносупрессоры). Клинически рефрактерная целиакия предполагается при наличие тяжелой мальабсорбции (индекс массы тела менее 18%), протеинтеряющей энтеропатии (90%) и эндоскопических признаков язвенного еюнита (70%). Фенотипирование интраэпителиальных лимфоцитов при помощи проточной цитометрии позволило выделить два типа рефрактерной целиакии.
Язвенный еюнит и лимфома.Язвенный еюнит и энтеропатия-ассоциированная Т-клеточная лимфома - редкие осложнения целиакии и должны быть приняты во внимание у пациентов с рефрактерной целиакией, не отвечающей на лечение. Оба состояния имеют схожие клинические проявления и общий патогенез, в основе которого находится аномалия Т-клеточного звена. Язвенный еюнит характеризуется наличием множественных хронических малосимптомных язв чаще всего в тощей кишке, которые могут осложняться стриктурами и рецидивирующей непроходимостью кишечника. Признаками лимфомы являются множественная ульцерация и узелки в проксимальных отделах тонкой кишки. Оба состояния клинически проявляются периодической болью в животе, потерей массы тела и жидким стулом, несмотря на приверженность безглютеновой диете. Лихорадка и ночная потливость вероятны при лимфоме.
Начальное обследование при подозрение включает в себя КТ- или МРТ-энтерографию + гастроскопию. Капсульная эндоскопия - чувствительный метод для оценки тонкокишечной патологии и может быть использована, если не выявлено патологии при ФГДС. При подозрение на лимфому дополнительно может быть использована позитронно-эмиссионная томография и энтерография с биопсией. Если результаты предшествующего обследования противоречивы, может потребоваться хирургическая трансмуральная биопсия кишки.
Сопутствующие гастроинтестинальные нарушения.Определенные состояния могут быть ассоциированными с целиакией и определять сохранение клинических проявлений, несмотря на приверженность безглютеновой диете:
· Синдром раздраженной кишки
· Непереносимость лактозы или фруктозы
· Воспалительные заболевания кишечника
· Микроскопический колит
· Экзокринная недостаточность поджелудочной железы
· Избыточный бактериальный рост в тонкой кишке
Ассоциация целиакии и и синдрома раздраженной кишки широко известна. По данным метаанализа симптомы, типичные для CHR обнаруживаются у 40% пациентов с целиакией. Сходная патофизиология возможна так, как висцеральная гиперчувствительность и дисмоторика отмечается при обоих состояниях. Тем не менее, обязательное исключение других причин персистенции клинических проявлений рекомендуется. Учитывая возможное проявление лактазной недостаточности, в первые 6 месяцев безглютеновой диеты (пока восстанавливается дисахаридазная активность щеточной каемки ворсинок кишечника) рекомендуется исключение лактозы. Ретроспективный анализ 455 историй болезни пациентов с целиакией показал коэффициент распространенности болезни Крона 8.49 и язвенного колита 3.56. Микроскопический колит ассоциирован с 4% случаев целиакии. Он должен быть заподозрен при наличии диареи как основного симптома и важно то, что для этого состояния разработана специфическая терапия.
Во время отдельного исследования 66 пациентов с целиакией и хронической диареей у 20 была выявлена внешнесекреторная недостаточность панкреас, подтвержденная низким уровнем эластазы-1 в кале. У 18 пациентов клиническое улучшение наступило после назначения ферментных препаратов.
Наличие взаимосвязи между целиакией и синдромом избыточного бактериального роста в тонкой кишке также предполагается, хотя два исследования по эффективности рифаксимина показали неоднозначные результаты.
Прогнозы на ближайшие пять лет.
Диагностика.Текущие алгоритмы диагностики целиакии, основанные на серологических исследованиях и дуоденальной биопсии очень зависят от наличия глютена в диете. При оценке пациентов с предшествующей безглютеновой диетой возникает диагностическая неопределенность. Данную проблему могут помочь обойти новые тесты, допускающие укороченный период провокации глютеном. В отличие от серологических тестов Т-клетки памяти CD4 могут быть простимулированы к размножению малым количеством антигена. Эти клетки - ключевые в активации иммунологических механизмов, приводящих к повреждению эпителия кишки. Обнаружение глиадин-специфичных CD4 клеток памяти может быть использовано для создания лабораторных методов, чувствительных даже у пациентов на диете. Короткие курсы провокации (3 г глютена в день три дня подряд) повышают количество глиадин-специфичных CD4 клеток в организме, при этом не ухудшая значительно клиническое состояние. Потенциалом обладают также методики, основанные на высвобождение цитокинов и лимфопролиферативном ответе. При введение в клиническую практику эти методики обещают чувствительность и специфичность выше, чем у современных алгоритмов. Как диагностический тест у пациентов с подозрением на серонегативную целиакию предложена методика определения антител в супернатанте материала из двенадцатиперстной кишке, полученном при биопсии, после инкубации с глиадиновыми пептидами. Физиологической основой данного подхода является факт, что специфические для целиакии антитела продуцируются в слизистой тонкой кишки и могут быть выявлены в слизистой в виде депозитов.
Без гастроскопии?Ранее обсуждались подходы к диагностике целиакии на основании лишь серологических методов. Они неизбежно будут предметом будущих исследовании и попыток обойти этап эндоскопии, особенно у детей или при недоступности эндоскопических технологий. При этом, надо понимать, что безглютеновая диета дорога, накладывает психосоциальные ограничения и влияет на качество жизни. Назначение этой диеты требует высокой степени диагностической определенности.
Случайное употребление глютена должно становиться реже.
От прогнозов к пожеланиям - мы надеемся на продолжение работы по улучшению маркировки и тестированию безглютеновых продуктов. 20 ppm (миллионных долей) - эта граница определена Codex Alimentarius Committee (международный комитет по пищевым продуктам при ООН и ВОЗ) и является референсным стандартом для пищевой индустрии. Последнее европейское исследование показало, что в 99.5% проверенных безглютеновых продуктов содержат концентрацию глютена менее 20 мг/кг.
Кроме того, случайная контаминация глютеном во время приготовления блюд может быть причиной сохранения симптомов.
Ранняя диагностика.Улучшения в раннем выявлении целиакии могут быть достигнуты обучением работников здравоохранения, ранним использованием серологических тестов при соответствующей клинике и расширением общественного признания проблемы целиакии.