Занятно следить за складыванием головоломки.
Интересный комментарий к тексту о нарушенном редокс-контроле при шизофрении ( перевод у меня в ЖЖ) оставил исследователь Richard Deth. Он задается вопросами: "как может нарушение redox-процессов приводить к шизофрении?" и "как можно увязать эту находку с другими гипотезами?".
Так как всем клеткам необходимо поддерживать стабильные уровни глутатиона для выживания в условиях окислительного метаболизма, пишет Deth, существуют адаптивные механизмы, призванные сохранить этот уровень. Важным примером является ингибирование фермента метионинсинтазы при усилении окислительного стресса, что позволяет накопить больше гомоцистеина, который и перенаправляется на синтез глутатиона (trans-sulfuration pathway). Что интересно, при шизофрении как раз наблюдается повышение уровней гомоцистеина, особенно у мужчин во время первого эпизода болезни (Regland et al., 1995; Haidemenos et al., 2007), и это, по мнению Ричарда, может говорить об ингибировании метионинсинтазы оксидативным стрессом. Ричард пытается увязать все это, насколько я понял, с одним из основных направлений своих исследований - рецептором D4. Он пишет: "Что важно, активность метионинсинтазы также необходима для допамин-стимулируемого метилирования мембранных фосфолипидов - процесса, уникальную роль в котором играет допаминовый рецептор D4; эта роль рецептора была обнаружена в нашей лаборатории в 1999 году (Sharma et al., 1999)".
Затем Deth пользуется случаем, чтобы рассказать о роли D4-связанного фосфолипидного метилирования в процессах внимания и синхронизации нейросетей, о связи D4 с ADHD и сниженным IQ, об участии D4 и метилирования фосфолипидов в настройке гамма-частот при выполнении задач на внимание и еще раз предполагает, что ограничение синтеза глутатиона, нарушая все эти механизмы, может способствовать нарушению синхронизации и внимания при шизофрении.
Он продолжает: "Вызванное окислительным стрессом ингибирование синтеза метионина также ведет к накоплению S-аденозилгомоцистеина, ключевого ингибитора реакций метилирования, затрагивающего более 150 подобных реакций в клетке. Снижение активности COMT, следовательно, приведёт к повышению концентрации допамина, в то время как замедление ДНК- и гистонных метилтрансфераз изменит картину эпигенетического регулирования экспрессии генов. Таким образом, предположительная роль оксидативного стресса может сочетаться с имеющимися гипотезами. Действительно, дефекты метилирования при шизофрении были отмечены более 40 лет назад (Spiro et al., 1965); гипотеза была позднее развита Сеймуром Кети (Kety, 1972), в том числе были реплицированные находки - метиониновая нагрузка провоцировала острый психоз у больных шизофренией, не оказывая влияния на здоровых людей (Cohen et al., 1974). Несмотря на эти ранние зацепки, нарушенный метаболизм серы (? sulfur metabolism) привлек мало внимания. Возможно, находки Gysin et al., пролив новый свет на эти процессы, возродят интерес и побудят исследователей шизофрении уделить свое время этому важному разделу биохимии".
Так как всем клеткам необходимо поддерживать стабильные уровни глутатиона для выживания в условиях окислительного метаболизма, пишет Deth, существуют адаптивные механизмы, призванные сохранить этот уровень. Важным примером является ингибирование фермента метионинсинтазы при усилении окислительного стресса, что позволяет накопить больше гомоцистеина, который и перенаправляется на синтез глутатиона (trans-sulfuration pathway). Что интересно, при шизофрении как раз наблюдается повышение уровней гомоцистеина, особенно у мужчин во время первого эпизода болезни (Regland et al., 1995; Haidemenos et al., 2007), и это, по мнению Ричарда, может говорить об ингибировании метионинсинтазы оксидативным стрессом. Ричард пытается увязать все это, насколько я понял, с одним из основных направлений своих исследований - рецептором D4. Он пишет: "Что важно, активность метионинсинтазы также необходима для допамин-стимулируемого метилирования мембранных фосфолипидов - процесса, уникальную роль в котором играет допаминовый рецептор D4; эта роль рецептора была обнаружена в нашей лаборатории в 1999 году (Sharma et al., 1999)".
Затем Deth пользуется случаем, чтобы рассказать о роли D4-связанного фосфолипидного метилирования в процессах внимания и синхронизации нейросетей, о связи D4 с ADHD и сниженным IQ, об участии D4 и метилирования фосфолипидов в настройке гамма-частот при выполнении задач на внимание и еще раз предполагает, что ограничение синтеза глутатиона, нарушая все эти механизмы, может способствовать нарушению синхронизации и внимания при шизофрении.
Он продолжает: "Вызванное окислительным стрессом ингибирование синтеза метионина также ведет к накоплению S-аденозилгомоцистеина, ключевого ингибитора реакций метилирования, затрагивающего более 150 подобных реакций в клетке. Снижение активности COMT, следовательно, приведёт к повышению концентрации допамина, в то время как замедление ДНК- и гистонных метилтрансфераз изменит картину эпигенетического регулирования экспрессии генов. Таким образом, предположительная роль оксидативного стресса может сочетаться с имеющимися гипотезами. Действительно, дефекты метилирования при шизофрении были отмечены более 40 лет назад (Spiro et al., 1965); гипотеза была позднее развита Сеймуром Кети (Kety, 1972), в том числе были реплицированные находки - метиониновая нагрузка провоцировала острый психоз у больных шизофренией, не оказывая влияния на здоровых людей (Cohen et al., 1974). Несмотря на эти ранние зацепки, нарушенный метаболизм серы (? sulfur metabolism) привлек мало внимания. Возможно, находки Gysin et al., пролив новый свет на эти процессы, возродят интерес и побудят исследователей шизофрении уделить свое время этому важному разделу биохимии".