Шизофрения: пример нарушенного редокс-контроля? (schizophreniaforum.org)
Перевод текста с schizophreniaforum.org: Schizophrenia: a Case of Faulty Redox Detox?
Шизофрения: пример нарушенного редокс-контроля?
24 октября 2007 года. Результатом сотрудничества исследователей из Швеции и Дании стали новые генетические и биохимические свидетельства того, что повреждение нейронов от оксидативного стресса может играть роль в патогенезе шизофрении. В частности, в исследовании, опубликованном 16 октября в PNAS, выявлена возможная роль количества тринуклеотидных повторов в одном из генов. Данный ген играет ключевую роль в синтезе глутатиона - антиоксидантного пептида, который выполняет в мозге защитную функцию, связывась с реактивными формами кислорода и нейтрализуя их.
Реактивные формы кислорода важны для сигнальных процессов клетки (так называемой редокс-сигнализации) и иммунной реакции, но они цитотоксичны, поэтому адекватный синтез глутатиона крайне необходим для поддержания сбалансированной восстановительной внутриклеточной среды, сдерживающей активность разрушительных пероксидов и свободных радикалов. Генетические мутации, нарушающие синтез глутатиона, ассоциированы с рядом серьезных заболеваний и патологий, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, атеросклероз, инфаркт миокарда и умственная отсталость. Сообщения об обнаружении сниженных уровней глутатиона в спинномозговой жидкости и посмертных образцах ткани больных шизофренией (напр., Do et al., 2000) сподвигли Kim Q. Do с коллегами из Лозаннского Университета на создание новой гипотезы заболевания, "редокс-дерегуляции".
Анатомия чистильщика
Глутатион синтезируется в ходе двух последовательных ферментативных реакций; при первой катализатором является глутамат цистеин лигаза (GCL), при второй - глутатион синтетаза (GSS). GCL, скорость-ограничивающий фермент в синтезе глутатиона, содержит каталитическую и модуляторную субъединицы. Исследование 2006 года, проведённое в Лозанне Пьером Бове (Pierre Bovet), показало, что экспрессия как GSS, так и модуляторной субъединицы GCL снижена в культуре фибробластов кожи пациентов, а также выявило ассоциацию шизофрении с определёнными аллелями гена, кодирующего модуляторную субъединицу GCL.
В своей новой работе Лозаннская группа, на этот раз под руководством Rene Gysin, объединила силы с Thomas Werge из Университетского Госпиталя Копенгагена с целью напрямую поставить вопрос о том, нарушен ли синтез глутатиона при шизофрении. Для этого исследователи вновь вырастили культуру фибробластов из образцов кожи, полученных при биопсии пациентов из Швеции и Дании, а также здоровых контрольных субъектов. Оценка испытуемых проводилась по критериям Diagnostic Interview for Genetic Studies (DIGS) и DSM-IV. Фибробласты обрабатывались трет-бутилгидрохиноном (TBHQ), фенольным составом, известным своей способностью индуцировать экспрессию антиоксидантных генов 2-й фазы - в том числе тех, что кодируют две субъединицы GCL и, следовательно, усиливают синтез глутатиона.
В образцах из Швейцарии активность GCL после обработки THBQ у больных шизофренией была на 26% ниже по сравнению с контрольными образцами. Экспрессия белка, составляющего каталитическую часть GCL (но не связанного с модуляторной субъединицей) также была снижена у пациентов - на 22%.
Проблема с повтором
Ген каталитической субъединицы GCL, расположенный на хромосомном участке 6p12, содержит TNR-полиморфизм с семью, восемью, или девятью гуанин-аденин-гуаниновыми (GAG) повторами (Walsh et al., 2001). Как в Шведских, так и в Датских образцах обнаружилась заметная разница в распределении этих аллелей между больными и здоровыми. В среднем, аллели 8 и 9 намного чаще встречались у пациентов, в то время как аллель 7 чаще обнаруживалась в контрольных образцах. В датских образцах частота генотипа 8/8 в группе пациентов была в три раза выше по сравнению с контролем, однако генотип 7/7, более присущий здоровым лицам, по-видимому, оказывал защитное воздействие.
На основании этих находок исследователи выдвинули гипотезу о том, что повышенное количество GAG-повторов негативно влияет на синтез глутатиона у больных. Для разрешения вопроса они разделили Швейцарскую выборку на группы низкого (генотипы 7/7 и 7/9) и высокого риска (7/8, 8/8, 8/9 и 9/9). После TBHQ-обработки фибробластов, авторы обнаружили в группе высокого риска значительно сниженные GCL-активность, экспрессию каталитической субъединицы и общее содержание глутатиона .
Вот такая, понимаешь, заGAGулина получается
Gysin с коллегами предполагают, что снижение синтеза глутатиона, связанное с GAG-тринуклеотидным полиморфизмом в гене, кодирующем каталитическую субъединицу GCL, может суммироваться с факторами риска, ассоциированными как с оксидативным стрессом, так и с шизофренией, и вызывать аберрантное развитие синапсов и симптомы, характерные для фенотипа шизофрении - перцептивные, когнитивные и поведенческие. Например, осложнения родов, воспалительные процессы, вирусные инфекции, будучи ассоциированы с шизофренией, также, как известно, вызывают оксидативный стресс. При шизофрении поражены богатые допамином области мозга, и психологический стресс опять же может вызвать в них стресс оксидативный - посредством активации оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники.
Подводя итоги, авторы пишут, что новые данные "являются свидетельствами генетически обусловленной редокс-дерегуляции при шизофрении" и добавляют, что GAG-тринуклеотидный полиморфизм "может служить маркером для идентификации носителей риска и может помочь в построении полной картины генетических факторов риска, связанных с сигнальными путями глутатиона и оксидативного стресса". Peter Farley, schizophreniaforum.org.
Публикации, ссылки:
1. Gysin R, Kraftsik R, Sandell J, Bovet P, Chappuis C, Conus P, Deppen P, Preisig M, Ruiz V, Steullet P, Tosic M, Werge T, Cuénod M, Do KQ. Impaired glutathione synthesis in schizophrenia: Convergent genetic and functional evidence. Proc Natl Acad Sci USA. 2007 Oct 16;104(42):16621-6.
2. Do KQ, Trabesinger AH, Kirsten-Krüger M, Lauer CJ, Dydak U, Hell D, Holsboer F, Boesiger P, Cuénod M. Schizophrenia: glutathione deficit in cerebrospinal fluid and prefrontal cortex in vivo. Eur J Neurosci. 2000 Oct;12(10):3721-8.
Soundtrack:
(String Quartet No. 4 (Beethoven); Allegro ma non tanto; запись Амадеус-Квартета, 1962 г.)
192Kbit:
boomp3.com
48Kbit:
boomp3.com
См. также комментарий к тексту.