СТАТИНОВАЯ АФЕРА? часть 2 ...

[znatok_ne]

Это вторая часть статьи (продолжение) об альтернативном взгляде в научном мире на проблематику обоснованности использования статинов для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболевании и атеросклероза, и снижения уровней "плохого" холестерина.

Первая часть тут

"Ладно, ладно", - можете сказать вы, "может быть, так и есть, возможно, снижение холестерина действительно имеет не такое большое значение, но ведь все же статины оказывают и какое-то положительное воздействие, кроме снижения холестерина, например, они противовоспалительны, они мощные антиоксиданты, и они разжижают кровь; так что же плохого в том, чтобы их принимать? Тем более, вроде как можно найти данные, где такие негативные эффекты от приема статинов, как повышение уровня трансаминаз (печеночных ферментов), миалгия и рабдомиолиз зависят от других сопутствующих факторов и от дозы статинов, и проявляются не у всех и не всегда, ну по крайней мере не на коротком участке времени, т.е. не сразу".

Хорошо, предлагаю обратится к официальным данным об эффективности использования статинов для тех целей для которых они пропагандируются: лечение и предупреждение ишемической болезни сердца, атероматоза интимы коронарных артерий (атеросклероз). И при ближайшем рассмотрении, тут все оказывается не так радужно, как обычно рассказывает "фармацевтическая машина".

Существует например, Японское интервенционное исследование липидов (Japanese Lipid Intervention Trial) [55], более 47 000 пациентов, в течение 6 лет принимали статин «Зокор». Через пять лет исследователи изучили коэффициент смертности среди участников и проверили, какой был уровень ЛПНП у умерших. У участников исследования не наблюдалось совершенно никакой корреляции между уровнем ЛПНП и коэффициентом смертности, т.е. снизился ли у человека холестерин или нет, не имело никакого отношения к тому, умер ли он или нет. Пациенты с наивысшими уровнями ЛПНП умирали с такой же ча-стотой, как и пациенты с самыми низкими показателями ЛПНП (и как пациенты с уровнем ЛПНП где-то посередине между самыми высокими и самыми низкими значениями).

Далее, в Терапевтическом послании №48 ('Therapeutics Letter №48), организации "Терапевтическая инициатива" (организация, которая была основана в 1994 году [46], как полностью независимая от правительства, фармацевтической промышленности и других заинтересованных групп, Факультетом фармакологии и терапевтики (Department of Pharmacology and Therapeutics) совместно с Факультетом семейной медицины (Department of Family Practice) при Университете Британской Колумбии), группа задается вопросом: «Каково общее влияние статинов на здоровье человека, если ему их прописывают в целях первичной профилактики?» [48]

Ученые Терапевтической инициативы провели анализ пяти крупнейших испытаний статинов - PROSPER (Проспективное исследование воздействия правастатина на пожилых людей из группы риска; Prospective Study of Pravastatininthe Elderly at Risk; PROSPER) [52], ALLHAT-LLT («Антигипертензивное и липидснижающее лечение для предупреждения сердечных приступов»; Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT; проведенное с 1994 по 2002 год; 10 000 участников) [53] и ASCOT-LLA (Гиполипидемическая ветвь Англо-Скандинавского исследования исходов заболеваний сердца; Ang\o-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Lipid Lowering Arm, ASCOT- LLA) [54] и еще двух, опубликованных раньше [47]. Во все пять испытаний было вовлечены люди, 84% которых проходили первичную профилактику, а 16% - вторичную.

Совокупные данные показали, что статины снизили риск сердечно-сосудистых заболеваний - общее снижение по инфарктам миокарда (сердечным приступам) и общее снижение по инсультам - лишь, внимание!!!, на 1,4%. Т.е., снижение риска сердечных приступов и инсультов составило менее полутора процентов - а ведь именно их эти препараты призваны предотвращать:

Цитата: «... Это значение подразумевает, что 71 мужчин, большинство из которых проходят первичную профилактику, должны принимать препараты от трех до пяти лет для того, чтобы предотвратить одно подобное событие».

Комментируя полученные доказательства наличия положительных результатов при первичной профилактике среди женщин, исследователи пояснили, что у женщин - которые представляли собой 28% общего числа участников всех испытаний, - когда были выделены именно сердечные события, число возникновения этих событий после применения статинового лечения осталось неизменным.

Цитата: «Выяснилось, что положительные результаты, заключающиеся в сокращении числа сердечных событий при проведении первичной профилактики, касались только мужчин».

Цитата: «Другой показатель всестороннего влияния - общая смертность - тоже был доступен для изучения во всех пяти испытаниях, и он также не снижался (а точнее снижение имело место быть в районе 2%) при помощи статинового лечения. Но наличие положительных результатов в виде 2% снижения числа сердечных приступов и/или инсультов в сердечно-сосудистой сфере, никак не отражаются на двух показателях общего влияния на состояние здоровья: общей смертности (общем количестве смертей) и общем числе серьезных побочных эффектов».

Цитата: «Статины не оказывали положительного воздействия на общее состояние здоровья в испытаниях, проводившихся среди пациентов первичной профилактики», - подвели итог исследователи. [44]

А КАК ЖЕ ХОЛЕСТЕРИНОВЫЕ БЛЯШКИ?

В ходе исследования, опубликованного в журнале American Journal of Cardiology в 2003 году, при помощи электронно-лучевой томографии оценивали атеросклеротические бляшки 182 пациентов после 1,2 лет лечения либо только статиновыми препаратами, либо статиновыми препаратами в сочетании с ниацином [49].

Цитата: «Несмотря на значительные улучшения уровня холестерина... не было обнаружено никакого прогресса в борьбе с кальцифицировавшимися атеросклеротическими бляшками... В отношении снижения ЛПНП-холестерина: утверждение «чем ниже, тем лучше» не подтвердилось изменениями в развитии кальцифицировавшихся атеросклеротических бляшек».
На самом деле испытуемые в обеих группах показали - в среднем - увеличение нарастания бляшек на 9,2%.

Более свежие данные по данной проблематике (meta-analysis by Banach et al. 2015; с большей долей вероятности ангажированный фармацевтическими компаниями, если судить по конфликту интересов в конце исследования) [75], также, по сути, не выглядят особо «обнадеживающе» (кавычки можно убрать, смотря на какой вы стороне :) ): наблюдается значительное снижение фиброзного содержимого объема бляшек и изменение плотности бляшек за счет их кальцинирования [я не уверен, что это хорошо, т.к. кальцификация коронарных артерий все таки считается крупным фактором риска ССЗ [76]), но при этом сам размер бляшек не уменьшается.

И на последок, как и обещал ...

Чуть подробнее о препарате «Крестор», о котором я вел речь где то в начале статьи. Исследование 2009 года JUPITER - это акроним англоязычного имени исследования Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin, которое на русский язык переводится так: «Обоснование использования статинов для первичной профилактики: интервенционное исследование по оценке розувастатина». Участвовали 17 800 человек - мужчины старше шестидесяти и женщины старше пятидесяти лет, с идеальным или даже сниженным уровнем холестерина, но с повышенным уровнем С-реактивного белка. По сути, производители испытываемого лекарственного препарата (AstraZeneca) стремились получить наглядную демонстрацию того, что статиновые препараты помогают предотвращать случаи смерти даже у людей с нормальным холестерином.
В СМИ была организованная рекламная компания, в которой говорилось, что «испытания JUPITER имели настолько оглушительный успех, что пришлось их досрочно остановить ввиду «неэтичности» их продолжения и осознания того, что в экспериментальной группе, участникам которой давали содержащий розувастатин лекарственный препарат «Крестор», количество смертей, инсультов и сердечных приступов было вполовину меньше, чем в контрольной группе, участники которой не принимали медикаментов», «Риск сердечного приступа снижен более чем на 50% при помощи «Крестора»!»

На самом деле, исследование проводилось на протяжении 1,9 лет, и в конце этого периода было подсчитано, что риск сердечного приступа в группе принимавших плацебо составил 1,8%, в то время как риск сердечного приступа в группе принимавших «Крестор» составил 0,9%. Т.е. вот они то самое 50% снижение риска! В относительном выражении. В абсолютных величинах это означает, что если взять 100 человек, не принимающих лекарство, у 1,8 из них случится сердечный приступ в какой-то момент в течение почти двухлетнего срока. Если вы возьмете ту же группу из 100 человек и попросите их всех принимать «Крестор» на протяжении такого же периода, у 0,9 из них случится сердечный приступ. Ученые подсчитали, что это означает, что 120 человек должны принимать лекарство на протяжении 1,9 года для того, чтобы предотвратить одну смерть.

В 2011 году, девять уважаемых авторов, включая преподавателя Гарвардской медицинской школы, совместно составили отзыв с критикой испытания JUPITER - отзыв, который был опубликован в 2010 году в Archives of Internal Medicine (ныне JAMA Internal Medicine) - одном из наиболее уважаемых и консервативных медицинских журналов в мире. «Испытание было бракованным, - писали они. - Оно было прервано (вопреки предварительно заявленным правилам проведения) менее чем через два года наблюдений, когда по наиболее объективным критериям между двумя группами не было никаких различий». Авторы также отметили: «Кроме того, особую тревогу вызывает возможность того, что на испытания оказывалось давление, так как существовал значительный коммерческий интерес в результатах этого исследования». Они пришли к выводу, что «результаты испытания не подтверждают целесообразности применения лечения с использованием статиновых препаратов для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний» [56]. Но все это, безусловно, не помешало FDA одобрить применение препарата.

Хм... нужно наверное сделать какие то обобщающие выводы, хотя по сути они и так сформулированы в самом начале статьи. Но если кратко, то на мой не профессиональный взгляд, скорее всего, статиновые проблемы, описанные в данной статье, все же имеют место быть. Вероятно цель создания такого препарата изначально была благой, и для некоторых категорий больных, все же лечение статинами, это лучше чем смерть здесь и сейчас. Но... но лично меня, удручает ситуация с назначением статинов врачами при любом удобном случае, даже без явных на то показаний. Ну точнее, как без показаний, сейчас во многих современных медицинских рекомендациях существенно расширены показания к назначению статинов для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Если ранее лечение статинами рекомендовалось начинать только при гиперлипидемии на фоне неудовлетворительного эффекта длительной (4-6 месяцев) диетотерапии, то в настоящее время статины во многих случаях рекомендуют сразу, по результатам первого клинико-лабораторного обследования.Причем нередко, даже при нормальных значениях холестерина в крови. Т.е. как бы врачи не сами решили назначать статины своим пациентам. Это если формально, а если реально, то вероятно, все же должна наличествовать и критическая оценка необходимости назначения данной группы препаратов в каждом конкретном случае. И сложившаяся практика, с учетом достаточно неоднозначных последствий применения статиновых препаратов, на мой взгляд, не может быть обоснованна никакими коммерческими интересами.И да, выводы, это всего лишь мнение отдельно взятого человека, т.е. меня, все остальное подготовлено на основе соответствующих источников, ссылки на которые приведены в конце статьи.

[ССЫЛКИ:]ССЫЛКИ:
1. "THE GREAT CHOLESTEROL MYTH WHY LOWERING YOUR CHOLESTEROL WON’T PREVENT HEART DISEASE AND THE STATIN-FREE PLAN THAT WILL" by JONNY BOWDEN, PH.D., STEPHEN SINATRA, M.D., pg.95 at. all.
2. Вся правда о холестерине. Боуден Джонни, Синатра Стивен Т. Издательство: Эксмо-Пресс. Год издания: 2014. ISBN: 978-5-699-66845-8. Серия: Контроль над возрастом.
3. Grundy SM, Cleeman JI, Mertz CN, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation. 2004;110(2):227-39.
4. Mills EJ, Rachlis B, Wu P, et al. Primary prevention of cardiovascular mortality and events with statin treatments. A network meta-analysis involving more than 65,000 patients. J Am Coll Cardiol. 2008;52:1769-81.
5. Hoffman KB, Kraus C, Dimbil M, Golomb BA. A survey of the FDA's AERS database regarding muscle and tendon adverse events linked to the statin drug class. PLoS One. 2012;7(8):e42866.
6. Pasternak RC, Smith SC Jr, Bairey-Merz CN, et al.; American College of Cardiology; American Heart Association; National Heart, Lung and Blood Institute. ACC/AHA/NHLBI Clinical Advisory on the Use and Safety of Statins. Circulation. 2002 Aug 20;106(8):1024-8.
7. Кухарчук В.В. Спорные и нерешенные вопросы в проблеме ате- росклероза в первой декаде XXI века. Терапевтический архив. 2009; 5: 14-20.
8. Mitchel A.P., Simpson R.J. Statin cost effectiveness in primary prevention a systematic review of the recent cost-effectiveness literature in the United States. DMC Res. Notes. 2012; 5 (1): 373-7.
9. "Risks Seen in Cholesterol Drug Use in Healthy People" By DUFF WILSONMARCH 30, 2010. The New York Times.
10. " Статины всем, дорого, и чтоб никто не ушел неотаблеченным" by uncle_doc
11. Avis HJ, Vissers MN, Stein EA, Wijburg FA, Trip MD, Kastelein JJ, Hutten BA. A systematic review and meta-analysis of statin therapy in children with familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007 Aug;27(8):1803-10. Epub 2007 Jun 14. [PubMed]
12. "THE GREAT CHOLESTEROL MYTH WHY LOWERING YOUR CHOLESTEROL WON’T PREVENT HEART DISEASE AND THE STATIN-FREE PLAN THAT WILL" by JONNY BOWDEN, PH.D., STEPHEN SINATRA, M.D., pg.105
13. Статины (ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА) [smed].
14. "Холестериновая страшилка, которая правит миром". Шаланда Анна. [biomolecula]
15. Волков В.И. (2002). Атеросклероз и атеротромбоз: патогенез, клинические проявления, лечение. Лікування та діагностика № 2 (2002), 13-22.
16. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel 111). (2001). JAMA 285, 2486-2497.
17. Anitschkow N., Chalatow S.; translated by Pelias M.Z., 1913. (1983). Classics in arteriosclerosis research: On experimental cholesterin steatosis and its significance in the origin of some pathological processes. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 3, 178-82.
18. Баранова Е.И., Большакова О.О. (2004). Клиническое значение гомоцистеинемии (обзор литературы). Артериальная гипертензия 10.
19. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. Руководство для врачей. СПб.: Питер; 1999.
20. Feig J.E., Feig J.L. (2012). Macrophages, dendritic cells, and regression of atherosclerosis. Front Physiol. 3, 286.
21. W.A. Flegel, “Inhibition of Endotoxin-Induced Activation of Human Monocytes by Human Lipoprotein,” Infection and Immunity 57, no. 7 (1989): 2237-45; W.A. Flegel et al., “Prevention of Endotoxin-Induced Monokine Release by Human Low- and High-Density Lipoproteins and by Apolipoprotein A-I,” Infection and Immunity 61, no. 12 (1993): 5140-46; H. Northoff et al., “The Role of Lipoproteins in Inactivation of Endotoxin by Serum,” Beitr Infusionsther 30 (1992): 195-97.
22. Jacobs et al., “Report of the Conference on Low Blood Cholesterol.”
23. Neaton and Wentworth, “Low Serum Cholesterol and Risk of Death from AIDS.”
24. Iribarren et al., “Serum Total Cholesterol and Risk of Hospitalization”; Iribarren et al., “Cohort Study of Serum Total Cholesterol.”
25. Медведев Ж.А. (2008). Холестерин: наш друг или враг? Наука и жизнь 1-2.
26. Playford D.A., Watts G.F. (1997). Management of lipid disorders in the elderly. Drugs Aging 6, 444-462.
27. Haan M.N.. (2009). Review: statins do not protect against development of dementia. Evid. Based Ment. Health 4, 114.
28. Pasternak RC, Smith SC Jr, Bairey-Merz CN, et al.; American College of Cardiology; American Heart Association; National Heart, Lung and Blood Institute. ACC/AHA/NHLBI Clinical Advisory on the Use and Safety of Statins. Circulation. 2002 Aug 20;106(8):1024-8.
28. Sewright KA, Clarkson PM, Thompson PD. Statin myopathy: incidence, risk factors, and pathophysiology. Curr Atheroscler Rep 2007;9(5):389-96.
29. Golomb BA, Evans MA. Statin adverse effects: a review of the literature and evidence for a mitochondrial mechanism. Am J Cardiovasc Drugs 2008;8(6):373-418.
30. Sewright KA, Clarkson PM, Thompson PD. Statin myopathy: incidence, risk factors, and pathophysiology. Curr Atheroscler Rep 2007;9(5):389-96.
31. Harper CR, Jacobson TA. The broad spectrum of statin myopathy: from myalgia to rhabdomyolysis. Curr Opin Lipidol 2007;18(4):401-8.
32. Meador BM, Huey KA. Statin-associated myopathy and its exacerbation with exercise. Muscle Nerve 2010;42(4):469-79.
33. Dirks AJ, Jones KM. Statin-induced apoptosis and skeletal myopathy. Am J Physiol Cell Physiol 2006;291(6):C1208-12.
34. Di Stasi SL, MacLeod TD, Winters JD, Binder-Macleod SA. Effects of statins on skeletal muscle: a perspective for physical therapists. Phys Ther 2010;90(10):1530-42.
35. Evans M, Rees A. Effects ofHMG-CoA reductase inhibitors on skeletal muscle: are all statins the same? Drug Saf 2002;25(9):649-63.
36. Toth PP, Harper CR, Jacobson TA. Clinical characterization and molecular mechanisms of statin myopathy. Expert Rev Cardiovasc Ther 2008;6(7):955-69.
37. Christopher-Stine L. Statin myopathy: an update. Curr Opin Rheumatol 2006;18(6):647-53.
38. Arora R, Liebo M, Maldonado F. Statin-induced myopathy: the two faces ofJanus. // J Cardiovasc Pharmacol Ther 2006;11(2):105-12.
39. Anne C. Looker et al., “Vitamin D Status: United States, 2001-2006,” Centers for Disease Control and Prevention, NCHS Data Brief No. 59, March 2011 [cdc].
40. B. Banaszewska et al., “Effects of Simvastatin and Oral Contraceptive Agent on Polycystic Ovary Syndrome: Prospective, Randomized, Crossover Trial,” Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 92, no. 2 (2007): 456-61; T. Sathyapalan et al., “The Effect of Atorvastatin in Patients with Polycystic Ovary Syndrome: A Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Study,” Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 94, no. 1 (2009): 103-108.
41. C. Do et al., “Statins and Erectile Dysfunction: Results of a Case/Non-Case Study using the French Pharmacovigilance System Database,” Drug Safety 32, no. 7 (2009): 591-97.
42. C.J. Malkin et al., “Low Serum Testosterone and Increased Mortality in Men with Coronary Heart Disease,” Heart 96, no. 22 (2010): 1821-25.
43. Maes M. Evidence for an immune response in major depression: a review and hypothesis. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 1995; 19 (1): 11-38.
44. Reiche E.M., Morimoto H.K., Nunes S.M. Stress and depressioninduced immune dysfunction: implications for the development and progression of cancer. Int. Rev. Psychiatry. 2005; 17 (6): 515-27.
45. S. Shrivastava et al., “A. Chronic Cholesterol Depletion Using Statin Impairs the Function and Dynamics of Human Serotonin (1A) Receptors,” Biochemistry 49, no. 26 (2010): 5426-35; L.N. Johnson-Anuna et al., “Chronic Administration of Statins Alters Multiple Gene Expression Patterns in Mouse Cerebral Cortex,” Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 312, no. 2 (2005): 786-93. A. Linetti et al., “Cholesterol Reduction Impairs Exocytosis of Synaptic Vesicles,” Journal of Cell Science 123, no. 4 (2010): 595-605.
46. Therapeutics Initiative, “About Us,” Therapeutics Initiative. [ti.ubc]
47. J.R. Downs et al., “Primary Prevention of Acute Coronary Events with Lovastatin in Men and Women with Average Cholesterol Levels: Results of AFCAPS/TexCAPS,” Journal of the American Medical Association 279 (1998): 1615-22; J. Shepherd et al., “Prevention of Coronary Heart Disease with Pravastatin in Men with Hypercholesterolemia,” New England Journal of Medicine 333 (1995): 1301-7.
48. Therapeutics Initiative, “Do Statins Have a Role in Primary Prevention?” Therapeutics Letter #48, April-June 2003.
49. H.S. Hecht and S.M. Harman, “Relation of Aggressiveness of Lipid-Lowering Treatment to Changes in Calcified Plaque Burden by Electron Beam Tomography,” American Journal of Cardiology 92, no. 3 (2003): 334-36.
50. Lee DS, Markwardt S, Goeres L at all. Statins and physical activity in older men: the osteoporotic fractures in men study. JAMA Intern Med. 2014 Aug;174(8):1263-70. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.2266.
51. Liu J, Li A, Seneff S. Automatic Drug Side Effect Discovery from Online Patient-Submitted Reviews: Focus on Statin Drugs. IMMM 2011, The First International Conference on Advances in Information Mining and Management; October 23, 2011 to October 29, 2011; Barcelona, Spain. 2011
52. Ian Ford, corresponding author Gerard Jan Blauw, Michael B Murphy, James Shepherd, Stuart M Cobbe, Edward LEM Bollen, Brendan M Buckley, J Wouter Jukema, Michael Hyland, Allan Gaw,1 A Margot Lagaay, Ivan J Perry, Peter Macfarlane, John Norrie, A Edo Meinders, Brian J Sweeney, Chris J Packard, Rudi GJ Westendorp, Cillian Twomey, David J Stott, and the PROSPER Study Group. A Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER): Screening Experience and Baseline Characteristics. Curr Control Trials Cardiovasc Med. 2002; 3(1): 8. Published online 2002 May 20. doi: 10.1186/1468-6708-3-8 PMCID: PMC134480
53. Einhorn PT, Davis BR, Massie BM, Cushman WC, Piller LB, Simpson LM, Levy D, Nwachuku CE, Black HR; ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) Heart Failure Validation Study: diagnosis and prognosis. Am Heart J. 2007 Jan;153(1):42-53.
54. Sever PS, Poulter NR, Dahlof B, Wedel H, Beevers G, Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes G, Mehlsen J, Nieminen MS, O'Brien ET, Ostergren J; ASCOT Investigators. The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial lipid lowering arm: extended observations 2 years after trial closure. Eur Heart J. 2008 Feb;29(4):499-508. doi: 10.1093/eurheartj/ehm583. Epub 2008 Jan 5.
55. Mabuchi H1, Kita T, Matsuzaki M, Matsuzawa Y, Nakaya N, Oikawa S, Saito Y, Sasaki J, Shimamoto K, Itakura H; J-LIT Study Group. Japan Lipid Intervention Trial. Large scale cohort study of the relationship between serum cholesterol concentration and coronary events with low-dose simvastatin therapy in Japanese patients with hypercholesterolemia and coronary heart disease: secondary prevention cohort study of the Japan Lipid Intervention Trial (J-LIT). Circ J. 2002 Dec;66(12):1096-100.
56. Michel de Lorgeril et al., “Cholesterol Lowering, Cardiovascular Diseases, and the Rousuvastatin-JUPITER Controversy: A Critical Reappraisal,” Archives of Internal Medicine 170, no. 12 (2010): 1032-36.
57. Marcoff L, Thompson PD. The role of coenzyme Q10 in statin-associated myopathy: a systematic review.
J Am Coll Cardiol 2007;49(23):2231-7.
58. Päivä H, Thelen KM, Van Coster R, Smet J, De Paepe B, Mattila KM, Laakso J, Lehtimäki T, von Bergmann K, Lütjohann D, Laaksonen R. High-dose statins and skeletal muscle metabolism in humans: a randomized, controlled trial. Clin Pharmacol Ther. 2005 Jul;78(1):60-8.
59. A. Alawi et al., “Effect of the Magnitude of Lipid Lowering on Risk of Elevated Liver Enzymes, Rhabdomyolysis, and Cancer,” Journal of the American College of Cardiology 50, no. 5 (2007): 409-18.
60. David Preiss et al., “Risk of Incident Diabetes with Intensive-Dose Compared with Moderate-Dose Statin Therapy,” Journal of the American Medical Association 305, no. 24 (2011): 2556-64.
61. Taylor F1, Huffman MD, Macedo AF, Moore TH, Burke M, Davey Smith G, Ward K, Ebrahim S. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2013
62. de Lorgeril M1, Salen P. Do statins increase and Mediterranean diet decrease the risk of breast cancer? Jan 31;1:CD004816. doi: 10.1002/14651858.CD004816.pub5. BMC Med. 2014 Jun 5;12:94. doi: 10.1186/1741-7015-12-94.
63. Pons-Rejraji H1, Brugnon F, Sion B, Maqdasy S, Gouby G, Pereira B, Marceau G, Gremeau AS, Drevet J, Grizard G, Janny L, Tauveron I. Evaluation of atorvastatin efficacy and toxicity on spermatozoa, accessory glands and gonadal hormones of healthy men: a pilot prospective clinical trial. Reprod Biol Endocrinol. 2014 Jul 12;12:65. doi: 10.1186/1477-7827-12-65.
64. Dan Kuester, “Cholesterol-Reducing Drugs May Lessen Brain Function, Says ISU Researcher,” Iowa State University, last modified February 23, 2009, www2. iastate.edu/~nscentral/news/2009/feb/shin.shtml.
65. Hung SH, Wang LH, Lin HC, Chung SD. Association between statin use and Bell's palsy: a population-based study. Drug Saf. 2014 Sep;37(9):735-42. doi: 10.1007/s40264-014-0212-5.
66. Chung SD, Tsai MC, Liu SP, Lin HC, Kang JH. Herpes zoster is associated with prior statin use: a population-based case-control study. PLoS One. 2014 Oct 24;9(10):e111268. doi: 10.1371/journal.pone.0111268. eCollection 2014.
67. Dam H. Determinants of cholesterol cholelithiasis in man and animals. Am J Med. 1971 Nov;51(5):596-613.
68. Freston JW, Bouchier IA. Experimental cholelithiasis. Gut. 1968 Feb;9(1):2-4.
69. Holzbach RT. Animal models of cholesterol gallstone disease. Hepatology. 1984 Sep-Oct;4(5 Suppl):191S-198S.
70. Babu AS, Babu AS. The expanding sphere of primary prevention for coronary artery disease in persons with erectile dysfunction. Oman Med J. 2012 May;27(3):258-9. doi: 10.5001/omj.2012.61.
71. Schwartz BG, Kloner RA. Cardiology patient page: cardiovascular implications of erectile dysfunction.Circulation 2011. May;123(21):e609-e611 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.017681
72. Stein RA. Endothelial dysfunction, erectile dysfunction, and coronary heart disease: the pathophysiologic and clinical linkage. Rev Urol. 2003;5 Suppl 7:S21-7.
73. Вельков В.В. (2005). Три причины, почему необходимо измерять триглицериды. Лаборатория. Журнал для врачей 4, 6-9;
74. McLaren J.E., Michael D.R., Ashlin T.G., Ramji D.P. (2011). Cytokines, macrophage lipid metabolism and foam cells: implications for cardiovascular disease therapy. Prog. Lipid Res. 4, 331-347.
75. Banach M1, Serban C2, Sahebkar A3,4, Mikhailidis DP5, Ursoniu S6, Ray KK7, Rysz J8, Toth PP9,10, Muntner P11, Mosteoru S12, García-García HM13,14, Hovingh GK15, Kastelein JJ16, Serruys PW17,18; Lipid and Blood Pressure Meta-analysis Collaboration (LBPMC) Group. Impact of statin therapy on coronary plaque composition: a systematic review and meta-analysis of virtual histology intravascular ultrasound studies. BMC Med. 2015 Sep 18;13(1):229. doi: 10.1186/s12916-015-0459-4.
76. P. Raggi et al., “Progression of Coronary Artery Calcium and Risk of First Myocardial Infarction in Patients Receiving Cholesterol-Lowering Therapy,” Arteriosclerosis,
Thrombosis, and Vascular Biology 24, no. 7 (2004): 1272-77.
77. K.D. Brandt, P. Dieppe, E. Radin, "Etiopathogenesis of osteoarthritis". Med. Clin. North Am. 93 (1): 1-24, 2009.
78. J. Cable, "Adverse Events of Statins - An Informal Internet-based Study," JOIMR, 7(1), 2009.
79. S. Calaghan, "Caveolae as key regulators of cardiac myocyte beta2 adrenoceptor signalling: a novel target for statins" Research Symposium on Caveolae: Essential Signalosomes for the Cardiovascular System, Proc Physiol Soc 19, SA21, University of Manchester, 2010.
80. K.S. Collison, S.M. Saleh, R.H. Bakheet, R.K. Al-Rabiah, A.L. Inglis, N.J. Makhoul, Z.M. Maqbool, M. Zia Zaidi, M.A. Al-Johi and F.A. Al-Mohanna, "Diabetes of the Liver: The Link Between Nonalcoholic Fatty Liver Disease and HFCS-55" Obesity, 17(11), 2003-2013, Nov. 2009.
81. J. Dorstand, P. Ku ̈hnlein, C. Hendrich, J. Kassubek, A.D. Sperfeld, and A.C. Ludolph. "Patients with elevated triglyceride and cholesterol serum levels have a prolonged survival in amyotrophic lateral sclerosis," J Neurol. in Press:Published online Dec. 3 2010.
82. O. Feron, C. Dessy, J.-P. Desager, andJ.-L. Balligand, "Hydroxy-Metholglutaryl-Coenzyme A Reductase Inhibition Promotes Endothelial Nitric Oxide Synthase Activation Through a Decrease in Caveolin Abundance," Circulation 103, 113-118, 2001.
83. M.R. Goldstein and L. Mascitelli, "Statin-induced diabetes: perhaps, its the tip of the iceberg," QJM, Published online, Nov 30, 2010.
84. S.S. Gottlieb, M. Khatta, and M.L. Fisher. "Coenzyme Q10 and congestive heart failure." Ann Intern Med, 133(9):745-6, 2000.
85. J.-P. Gratton, P. Bernatchez, and W.C. Sessa, "Caveolae and Caveolins in the Cardiovascular System," Circulation Research, 94:1408-1417, June 11, 2004.
86. D.S. Grimes, E. Hindle and T. Dyer, "Sunlight, Cholesterol and Coronary Heart Disease," Q. J. Med 89, 579-589, 1996; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8935479
87. J. Hagedorn and R. Arora, "Association of Statins and Diabetes Mellitus," American Journal of Therapeutics, 17(2):e52, 2010.
88. T.H. Haines, "Do Sterols Reduce Proton and Sodium Leaks through Lipid Bilayers?" Progress in Lipid Research, 40, 299-324., 2001; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11412894
89. T. Kikuchi, N. Oka, A. Koga, H. Miyazaki, H. Ohmura, and T. Imaizumi, "Behavior of Caveolae and Caveolin-3 During the Development of Myocyte Hypertrophy," J Cardiovasc Pharmacol. 45:3, 204-210, March 2005.
90. P.H. Langsjoen and A.M. Langsjoen, "The clinical use of HMG CoA-reductase inhibitors and the associated depletion of coenzyme Q10. A review of animal and human publications." Biofactors, 18(1):101-111, 2003.
100. P. Lijnen, H. Celis, R. Fagard, J. Staessen, and A. Amery, "Influence of cholesterol lowering on plasma membrane lipids and cationic transport systems," J. Hypertension, 12:59-64, 1994.
101. J. Liu, A. Li and S. Seneff, "Automatic Drug Side Effect Discovery from Online Patient-Submitted Reviews: Focus on Statin Drugs."Submitted to First International Conference on Advances in Information Mining and Management (IMMM) Jul 17-22, 2011, Bournemouth, UK.
102. A. Maguy, T.E. Hebert, and S. Nattel, "Involvement of Lipid rafts and Caveolae in cardiac ion channel function," Cardiovascular Research, 69, 798-807, 2006.
103. B.M. Meador and K.A. Huey, "Statin-Associated Myopathy and its Exacerbation with Exercise," Muscle and Nerve, 469-79, Oct. 2010.
104. C. Minetti, F. Sotgia, C. Bruno, et al., "Mutations in the caveolin-3 gene cause autosomal dominant limb-girdle muscular dystrophy,"Nat. Genet., 18, 365-368, 1998.
105. O.B. Nielsen, F. de Paoli, and K. Overgaard, "Protective effects of lactic acid on force production in rat skeletal muscles." J. Phhsiology 536(1), 161-166, 2001.
106. P.S. Phillips, R.H. Haas, S. Bannykh, S. Hathaway, N.L. Gray, B.J. Kimura, G. D. Vladutiu, and J.D.F. England. "Statin-associated myopathy with normal creatine kinase levels," Ann Intern Med, October 1, 2002;137:581-5.
107. G. de Pinieux, P. Chariot, M. Ammi-Said, F. Louarn, J.L. LeJonc, A. Astier, B. Jacotot, and R. Gherardi, "Lipid-lowering drugs and mitochondrial function: effects of HMG-CoA reducase inhibitors on serum ubiquinone and blood lactate/pyruvate ratios." Br. J. Clin. Pharmacol. 42: 333-337, 1996.
108. R.A. Robergs, F. Ghiasvand, and D. Parker, "Biochemistry of exercise-induced metabolic acidosis." Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 287: R502-R516, 2004.
109. G. Saher, B. Brügger, C. Lappe-Siefke, et al. "High cholesterol level is essential for myelin membrane growth." Nat Neurosci 8:468-75, 2005.
110. S. Seneff, G. Wainwright, and L. Mascitelli, "Is the Metabolic Syndrome Caused by a High Fructose, and Relatively Low Fat, Low Cholesterol Diet?" Archives of Medical Science, 7(1), 8-20, 2011; DOI: 10.5114/aoms.2011.20598
111. S. Seneff, G. Wainwright, and L. Mascitelli, "Nutrition and Alzheimer's Disease: the Detrimental Role of a High Carbohydrate Diet," In Press, European Journal of Internal Medicine, 2011.
112. S. Seneff, G. Wainwright and B. Hammarskjold, "Cholesterol Sulfate Supports Glucose and Oxygen Transport into Erythrocytes and Myocytes: a Novel Evidence Based Theory," submitted to Hypotheses in the Life Sciences.
113. S. Seneff, G. Wainwright and B. Hammarskjold, "Atherosclerosis may Play a Pivotal Role in Protecting the Myocardium in a Vulnerable Situation," submitted to Hypotheses in the Life Sciences.
114. H. Sinzinger and J. O’Grady, "Professional athletes suffering from familial hypercholesterolaemia rarely tolerate statin treatment because of muscle problems." Br J Clin Pharmacol 57,525-528, 2004.
115. E.J. Smart, G.A. Graf, M.A. McNiven, W.C. Sessa, J.A. Engelman, P.E. Scherer, T. Okamoto, and M.P. Lisanti, "Caveolins, Liquid-Ordered Domains, and Signal Transduction," Molecular and Cellular Biology, 19, 7289-7304, Nov. 1999.
116. A.J. Shyam Kumar, S.K. Wong, and G. Andrew, "Statin-induced muscular symptoms : A report of 3 cases." Acta Orthop. Belg. 74, 569-572, 2008.
117. M.A. Silver, P.H. Langsjoen, S. Szabo, H. Patil, and A. Zelinger, "Effect of atorvastatin on left ventricular diastolic function and ability of coenzyme Q10 to reverse that dysfunction." The American Journal of Cardiology, 94(10):1306-1310, 2004.
118. Y. Sunada, H. Ohi, A. Hase, H. Ohi, T. Hosono, S. Arata, S. Higuchi, K. Matsumura, and T. Shimizu, "Transgenic mice expressing mutant caveolin-3 show severe myopathy associated with increased nNOS activity," Human Molecular Genetics 10(3) 173-178, 2001. http://hmg.oxfordjournals.org/content/10/3/173.abstract
119. M. J. Taggart, "The complexity of caveolae: a critical appraisal of their role in vascular function," Research Symposium on Caveolae: Essential Signalosomes for the Cardiovascular System, Proc Physiol Soc 19, SA21, University of Manchester, 2010.
120. P. Thavendiranathan, A.Bagai, M.A. Brookhart, and N.K. Choudhry, "Primary prevention of cardiovascular diseases with statin therapy: a meta-analysis of randomized controlled trials," Arch Intern Med. 166(21), 2307-13., Nov 27, 2006.
121. R.S. Tilvis, J.N. Valvanne, T.E. Strandberg and T.A. Miettinen "Prognostic significance of serum cholesterol, lathosterol, and sitosterol in old age; a 17-year population study," Annals of Medicine, Early Online, 1-10, 2011.
122. J. Tong, P.P. Borbat, J.H. Freed, and Y. Shin, "A scissors mechanism for stimulation of SNARE-mediated lipid mixing by cholesterol." Proc Natl Acad Sci U S A 2009;106:5141-6.
123. L. Vila, A. Rebollo, G.S. Ađalsteisson, M. Alegret, M. Merlos, N. Roglans, and J.C. Laguna, "Reduction of liver fructokinase expression and improved hepatic inflammation and metabolism in liquid fructose-fed rats after atorvastatin treatment," Toxicology and Applied Pharmacology 251, 32-40, 2011.
124. Walley T., Folino-Gallo P., Stephens P et al, "Trends in prescribing and utilisation of statins and other lipid lowering drugs across Europe 1997-2003," Br J Clin Pharmacol 60, 543-551, 2005.
125. K.A. Weant and K.M. Smith, "The Role of Coenzyme Q10 in Heart Failure," Ann Pharmacother, 39(9), 1522-6, Sep. 2005.
126. F. R. Westwood, A. Bigley, K. Randall, A.M. Marsden, and R.C. Scott, "Statin-induced muscle necrosis in the rat: distribution, development, and fibre selectivity," Toxicologic Pathology, 33:246-257, 2005.
127. http://www.who.int/selection_medicines/committees/expert/19/applications/Statin_12_6_C_R.pdf