Нейрохимия колыбели
Почему маленького ребёнка принято держать в колыбели, в покачивающейся кроватке? Некоторые врачи решительно против такой тысячелетней практики, но дети самых разных народов проводят первые месяцы своей жизни при постоянном раздражении вестибулярного аппарата. Все матери знают, что покачивание успокаивает младенца. Да и малыши постарше, годовички, те тоже любят, когда их - буквально - носят на руках. Конечно, играет роль и тепло тела матери и её воркование, создающие чувство защищённости, но очевидно, что успокаивает ребёнка и само по себе ритмическое движение. Уставший на прогулке ребёнок просит взять себя «на ручки». Но для комфорта недостаточно оказаться на руках у родителя, надо, чтобы тот шагал. Если родитель сядет, или почему-то остановится, сразу начинается нытьё и требования продолжать движение. Не случайно во многих культурах маленький ребёнок постоянно привязан на спине матери, занимающейся домашними делами, а не лежит где-то рядом. Малыши в восторге, когда их подбрасывают и ловят, а дети постарше обожают качели, карусели и катание с гор. Да и многие взрослые не прочь порой прокатиться на американских горках, а то и «покрутить» на заснеженном склоне. Какие же процессы в нашей ЦНС связаны с седативным (меньше движения), анксиолитическим (меньше тревоги), анальгетическим (меньше боли) и эйфорическим результатами ритмической стимуляцией вестибулярного аппарата?
В середине ХХ века все перечисленные эффекты связывали с активностью катехоламинергических (норадренлин, дофамин) систем мозга. После открытия в 1970-е годы эндогенных опиатов чувство душевного подъёма после умеренных физических нагрузок стали увязывать с этими веществами - эндорфинами и энкефалинами. В наши дни всё больше внимания уделяется ещё одному животному аналогу растительных психоактивных веществ - эндогенным каннабиноидам.
Система эндогенных каннабиноидов
В 1988 г. обнаружили, что действующее вещество конопли дельта-9-тетрагидроканнабинол (ТГК), связывается в ЦНС животных со специфическими рецепторами ( Devane W.A. et al. Determination and characterization of a cannabinoid receptor in rat brain //Molecular Pharmacology, 34: 605-613, 1988). А в 1992 г. из ткани мозга выделили и охарактеризовали вещество, связывающиеся с теми же рецепторами, что и растительный ТГК (Devane W. A. et al. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor.Science 258, 1946-1949, 1992). Вещество назвали анандамидом от санскритского «ананда» - блаженство, поскольку широко известно, что препараты конопли уменьшают тревогу, вызывают эйфорию, снимают двигательное возбуждение и ослабляют боль. Позднее было выделено другое вещество (2-АГ) с такими же свойствами . Эти два вещества и являются главными эндогенными каннабиноидами, или эндоканнабиноидами. В тканях исследованных животных обнаружено два типа рецепторов эндоканнобиноидов - тип 1 характерен для ЦНС, а тип 2 - для периферических тканей (о втором мы больше говорить не будем). Исследования производных конопли, широко известных марихуаны, гашиша и пр., несколько двусмысленны. С одной стороны, всё это наркотики, запрещённые во многих странах. С другой стороны, ТГК обладает широким терапевтическим спектром, в частности, снимает боли в тех случаях, когда другие препараты, в т.ч. и опиаты, малоэффективны. Чтобы не превращать статью в рассказ о целительных свойствах конопли, отметим ещё только участие каннабиноидных рецепторов в угасательном торможении, процессе необходимом для переучивания и удалении неприятных воспоминаний (Marsicano G. et al. The endogenous cannabinoid system controls extinction of aversive memories // Nature, 418(6897):530-534, 2002). Не случайно конопля употребляется человечеством несколько тысяч лет не только для изготовления верёвок, но и внутрь - для удовольствия - в т.ч. и в нашей стране. Русское народное название конопли - посконь (Точнее, посконью называли мужские растения, которые содержат более толстое и прочное волокно, чем женские - материнка. Из поскони изготавливали пеньку, отличный материал для тросов и канатов. Посконью называли и грубый домотканый холст. Невеянный хлеб не голод, а посконная рубаха не нагота (В. И. Даль). . А вы и не знали? (Такой риторический вопрос задаёт Михаил Успенский в романе «Белый хрен в конопляном поле».)
Открытие эндоканнобиноидной системы (ЭКС) придало новый импульс исследованиям каннобиноидов - как растительных, так и животных. Ведь, если аналоги растительных веществ синтезируются в ЦНС и активно взаимодействуют с нейронами, значит, они имеют физиологическое значение, а не являются просто средством одурманивания сознания, вроде резинового клея. Но, главное, почему ЭКС интересует академических исследователей, это принципиально новые механизмы - молекулярно клеточные и системные - которые обнаружили, изучая ЭКС. Если все медиаторы выделяются упакованными в везикулы (шарики), которые раскрываются в синаптическом пространстве, то каннобиноиды формируются непосредственно из компонентов наружной части мембраны нейрона, которая, как известно, является билипидным слоем. Каннабиноиды выделяются из постсинаптической мембраны, а не из аксональной части синапса, не из пресинапса. Но не это поразило исследователей. Многие вещества из разряда традиционных медиаторов проявляют биологическую активность в межнейронном внесинаптическом пространстве. В этом случае они выступают уже не как медиаторы, а как локальные гормоны - распространяются в пределах небольших клеточных ансамблей и быстро инактивируются, меняют на какое-то время нейрональную активность, позволяют этим группам клеток на некоторое время отключаться от общей сети ЦНС.
Удивительным оказался механизм действия ЭКС - она осуществляет отрицательную обратную связь в синапсе. Ранее такое считалось невозможным. Считалось, что сигнал всегда передаётся только от пресинаптической мембраны к постсинаптической. Оказалось, что в районе синаптических окончаний ГАМК-ергических нейронов (хотя, не только ГАМК-ергических) расположены рецепторы ЭКС. А каннабиноиды выделяются из пост-синаптической мембраны. Связываясь со своими рецепторами на ГАМК-ергической терминали, они тормозят выделение ГАМК, основного тормозного медиатора ЦНС. Происходит ретроградное подавление торможения. Это новый, ранее неизвестный механизм функционирования нервной системы. Но и это ещё не всё! Работа ЭКС продемонстрировала новый системный механизм нашего мозга. Как известно, среди психотропных эффектов ЭКС, имеется анксиолитический - уменьшается чувство тревоги. Но, ведь, уменьшение тревоги зависит от ГАМК-ергической системы - различные лиганды, активирующие рецепторы ГАМК/А, уменьшают чувство тревоги. Но при активации ЭКС ГАМК-ергическая система тормозится, а чувство тревоги не усиливается, а, напротив, ослабляется вплоть до полного исчезновения. Подчеркнём, что не только у человека, у которого чувство тревоги определяют с помощью психологических тестов и опросников, но и у лабораторных животных - у них тоже после активации ЭКС ослабляются те формы поведения, которые принято трактовать как показатели тревоги. Следовательно, в нашем мозге, в мозге человека и других животных, существует ещё одна система регуляции уровня тревоги помимо систем ГАМК/А-рецепторов и эндогенных опиатов. Вот что крайне интересно и перспективно практически.
Бег активирует эндоканнабиноидную систему
Не так давно появились работы, свидетельствующие о ведущей роли ЭКС в удовольствии, получаемом после продолжительного бега. «Эффект марафонца» хорошо известен. Длительный бег создаёт у человека приподнятое настроение, эйфорию. Это настолько нравится некоторым людям, что они продолжают бегать длинные и сверхдлинные дистанции и в таком возрасте, когда их сердечно-сосудистая система уже не выдерживает таких нагрузок - марафонцы-любители регулярно гибнут на дистанции. Очевидно, что у людей формируется настоящая зависимость от бега. Если раньше этот феномен связывали с активацией эндогенных опиатов, то теперь накоплено достаточно данных для утверждения, что основную роль в формировании зависимости от беговых нагрузок играет ЭКС. Хорошо известно, что беличье колесо является аппетентным стимулом для лабораторных мышей и крыс; любят они побегать в колесе, если простыми словами. Каковы же мозговые механизмы влечения мышей к бегу? После бега мышей в колесе анксиолитический и анальгетический эффекты проявлялись у мышей и после блокады опиатных рецепторов, а блокада рецепторов ЭКС резко ослабляла эти эффекты (Fuss J. et al. A runner's high depends on cannabinoid receptors in mice // Proc Natl Acad Sci 112(42):13105-13108, 2015. doi: 10.1073/pnas.1514996112. Epub 2015 Oct 5.) Следовательно, анксиолитический эффект бега связан с работой ЭКС, а не эндогенных опиатов. Удаление рецепторов ЭКС уменьшает спонтанную двигательную активность мышей (Dubreucq S. Ventral tegmental area cannabinoid type-1 receptors control voluntary exercise performance // Biol Psychiatry. 73(9):895-903, 2013. doi: 10.1016/ j.biopsych.2012.10.025. Epub 2012 Dec 11). Возможно, что мыши с удалёнными или заблокированными рецепторами эндоканнобиноидов, т.е. с «выключенной» ЭКС, получают мало удовольствия от бега. Это предположение подтверждается тем, что активация рецепторов ЭКС снижает и время, которое мыши проводят в колесе, и скорость их бега (Keeney B.K. et al. Sex differences in cannabinoid receptor-1 (CB1) pharmacology in mice selectively bred for high voluntary wheel-running behavior // Pharmacol Biochem Behav. 101(4):528-537, 2012. doi: 10.1016/j.pbb.2012.02.017. Epub 2012 Mar 1). Если эмоциональный фон улучшается введением агонистов рецепторов ЭКС - то много бегать ни к чему, поскольку и так настроение отличное. Впрочем, оговоримся, что снижение двигательной активности мышей в колесе после активации ЭКС может быть проявлением седативного эффекта каннабиноидов. Можно считать твёрдо установленным, что длительный бег человека и мышей приводит к активации ЭКС. Но ведь при беге происходит ритмическое колебание головы, в которой расположен вестибулярный аппарат, воспринимающий и передающий в мозг информацию об ускорениях нашего тела. Может быть, эйфорию вызывают не мышечные нагрузки, или гипервентиляция лёгких, или другие физиологические изменения при беге, а постоянное раздражение вестибулярного аппарата? Такое предположения не лишено оснований. Например, после бега увеличивается содержания в плазме крови анандамида у человека и у собак, но не у хорьков (Raichlen D.A. et al. Wired to run: exercise-induced endocannabinoid signaling in humans and cursorial mammals with implications for the ‘runner’s high’ // Journal of Experimental Biology 2012 215: 1331-1336; doi: 10.1242/jeb.063677). Авторы этой работы полагают, что межвидовые различие в активации ЭКС могут объяснять различия локомоторного поведения. Но, возможно, видовые особенности активации ЭКС связаны с биомеханикой бега - у коротконогих хорьков вертикальное смещение головы имеет меньшую амплитуду чем у людей и собак. Прежде чем привести другие аргументы в пользу гипотезы об активации ЭКС при укачивании, надо сказать несколько слов о работе вестибулярной сенсорной системы.
Очень краткий курс анатомии и физиологии вестибулярной системы
Вестибулярная сенсорная система обеспечивает мозг информацией о положении головы в пространстве, о действии гравитации, а также о линейных и угловых ускорениях. Эта функция необходима для поддержания устойчивости тела и для пространственной ориентации животного. Периферический орган вестибулярной системы - вестибулярный аппарат - лежит в глубине височной кости. Он состоит из двух отолитовых органов и трёх полукружных каналов. Отолитовые органы воспринимают линейные ускорения - один расположен в горизонтальной плоскости (при вертикальном положении головы), а другой ориентирован вертикально. Три полукружных канала лежат в трёх взаимно перпендикулярных плоскостях, они воспринимают угловые ускорения. Жидкость, заполняющая полукружные каналы, и кристаллы карбоната кальция в отолитовых органах смещаются при действии сил, вызывающих ускорения. Это сдвиг воспринимают волосковые рецепторные клетки, которые передают полученное возбуждение в ЦНС. Пройдя через вестибулярный ганглий, нервные импульсы приходят к нейронам вестибулярных ядер: верхнего (ядро Бехтерева), нижнего (ядро Роллера), латерального (ядро Дейтерса) и медиального (ядро Швальбе). Эти ядра представляют собой единый функциональный комплекс, в котором объединяется информация от вестибулярных ганглиев и от проприоцепторов, расположенных в мышцах, связках и суставных сумках. Вестибулярные ядра являются подкорковыми центрами регуляция равновесия, глазодвигательных рефлексов (зрительное наблюдение окружающего мира) и опосредованных через гипоталамус вестибуло-висцеральных реакций, с механизмом которых связаны проявления морской болезни - головокружение, тошнота и рвота. Подчеркнём, что морская болезнь сопровождается и эмоциональными расстройствами, причём не обязательно депрессивного плана. Другой вид проявления морской болезни - ажитированная форма, для которой характерна чрезмерная неустойчивость эмоциональной сферы, излишняя разговорчивость, немотивированный смех, «театральность» позы, речи и, даже, неоправданная обстановкой подвижность. Нейроны вестибулярных ядер направляют информацию в ретикулярную формацию (общеактивирующую систему мозга), через таламические ядра в теменную область коры больших полушарий (не сенсорную, а ассоциативную область коры), а также - что нам сейчас особенно интересно - в мозжечок.
Мозжечок и ЭКС
Мозжечок - одна из самых таинственных структур головного мозга. Больше 50% всех нейронов человека находится в мозжечке. Повреждение мозжечка вызывает тяжёлые расстройства в двигательной, когнитивной и эмоциональной сферах. Но спустя некоторое время (месяцы и годы) утраченные функции восстанавливаются почти в прежнем объёме! Полагают, что это указывает на важность функций мозжечка - раз уж другим мозговым структурам приходится брать на себя его функции, викарировать их. Мозжечок важен, в частности, для формирования навязчивых страхов (Lange I. et al. The anatomy of fear learning in the cerebellum: A systematic meta-analysis // Neurosci Biobehav Rev. 59:83-91, 2015. doi: 10.1016/j.neubiorev.2015.09.019.), т.е. для угасательного торможения. А в регуляции этой функции принимают участие ЭКС, как мы отмечали выше (см. второй абзац раздела «Эндоканнобиноидная система»). Мозжечок содержит очень большое количество рецепторов ЭКС (Safo P.K. et al. Retrograde endocannabinoid signaling in the cerebellar cortex // Cerebellum, 5(2):134-145, 2006; Marcaggi P. Cerebellar endocannabinoids: retrograde signaling from purkinje cells // Cerebellum, 14(3):341-353, 2015. doi: 10.1007/s12311-014-0629-5.). Очень может быть, что вестибулярная активация мозжечка приводит к настолько сильной активации ЭКС, что именно это и ослабляет боль, отстраняет заботы, уменьшает тревоги, улучшает настроение, т.е. создаёт комфорт.
Подводя итоги
Конечно, в реальности всё гораздо сложнее, чем я успел изложить. За рамками статьи остались многие аспекты работы ЭКС - влияние различных медиаторов, ЭКС в разных мозговых структурах, половые различия, и т.д. Без намёка на решение остаётся важнейший, на мой взгляд, вопрос - системные механизмы регуляция ЭКС. Какие воздействия активируют ЭКС? Известен субстратный механизм - введение в организм каннабиноидов - до которого человечество дошло своим умом, без помощи научных работников. Известна роль трансмембранного тока кальция. Но какие внешние воздействия, кроме бега, могут активировать ЭКС? Какие изменения в работе организма могут влиять на эту систему? Всё это предстоит выяснять. Итак, ограничиваясь темой этой статьи, суммируем то, что установлено с высокой степенью достоверности:
1) укачивание в колыбели, или на руках у матери успокаивает ребёнка;
2) морская болезнь сопровождается эмоциональными нарушениями;
3) продолжительный бег оказывает анальгетическое и анксиолитическое действие на взрослых людей и мышей;
4) бег сопровождается ритмической стимуляцией вестибулярного аппарата;
5) информация от вестибулярного органа приходит в мозжечок;
6) мозжечок участвует в формировании и регуляции эмоций;
7) в мозжечке развита ЭКС;
8) после бега у людей и мышей отмечается активация ЭКС;
9) активация ЭКС вызывает анальгезию и анксиолизис.
На основании всего изложенного делаем предположение о том, что ритмическое раздражение вестибулярной системы стимулирует ЭКС, с последующим анальгетическим и анксиолитическим эффектами. Чтобы проверить это предположение надо поставить ряд экспериментов, в которых достаточно контролировать три параметра:
1) смещения головы испытуемых; (В частности, можно сопоставить реакции пловцов после заплыва вольным стилем и баттерфляем. В первом случае голова пловца совершает угловые движения, а во втором - перемещается в вертикальной плоскости)
2) активность ЭКС;
3) динамику тревоги.
Читатель может спросить - а зачем так много букв, если эксперименты ещё не поставлены? Действительно, насколько мне известно, пока ещё нет подобных данных. Просто мне хотелось разобраться в ЭКС, и, подготовив этот текст, я стал в общих чертах представлять себе её работу. А вдобавок, может быть, кто-то прочитавший эту статью, возьмёт, да и поставит предложенные эксперименты! И тогда всякая сидящая у колыбели мать, сможет ясно понимать молекулярно-клеточные процессы, протекающие в это время в головном мозге её ненаглядной крохи.
Д.А. Жуков
Источник
В середине ХХ века все перечисленные эффекты связывали с активностью катехоламинергических (норадренлин, дофамин) систем мозга. После открытия в 1970-е годы эндогенных опиатов чувство душевного подъёма после умеренных физических нагрузок стали увязывать с этими веществами - эндорфинами и энкефалинами. В наши дни всё больше внимания уделяется ещё одному животному аналогу растительных психоактивных веществ - эндогенным каннабиноидам.
Система эндогенных каннабиноидов
В 1988 г. обнаружили, что действующее вещество конопли дельта-9-тетрагидроканнабинол (ТГК), связывается в ЦНС животных со специфическими рецепторами ( Devane W.A. et al. Determination and characterization of a cannabinoid receptor in rat brain //Molecular Pharmacology, 34: 605-613, 1988). А в 1992 г. из ткани мозга выделили и охарактеризовали вещество, связывающиеся с теми же рецепторами, что и растительный ТГК (Devane W. A. et al. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor.Science 258, 1946-1949, 1992). Вещество назвали анандамидом от санскритского «ананда» - блаженство, поскольку широко известно, что препараты конопли уменьшают тревогу, вызывают эйфорию, снимают двигательное возбуждение и ослабляют боль. Позднее было выделено другое вещество (2-АГ) с такими же свойствами . Эти два вещества и являются главными эндогенными каннабиноидами, или эндоканнабиноидами. В тканях исследованных животных обнаружено два типа рецепторов эндоканнобиноидов - тип 1 характерен для ЦНС, а тип 2 - для периферических тканей (о втором мы больше говорить не будем). Исследования производных конопли, широко известных марихуаны, гашиша и пр., несколько двусмысленны. С одной стороны, всё это наркотики, запрещённые во многих странах. С другой стороны, ТГК обладает широким терапевтическим спектром, в частности, снимает боли в тех случаях, когда другие препараты, в т.ч. и опиаты, малоэффективны. Чтобы не превращать статью в рассказ о целительных свойствах конопли, отметим ещё только участие каннабиноидных рецепторов в угасательном торможении, процессе необходимом для переучивания и удалении неприятных воспоминаний (Marsicano G. et al. The endogenous cannabinoid system controls extinction of aversive memories // Nature, 418(6897):530-534, 2002). Не случайно конопля употребляется человечеством несколько тысяч лет не только для изготовления верёвок, но и внутрь - для удовольствия - в т.ч. и в нашей стране. Русское народное название конопли - посконь (Точнее, посконью называли мужские растения, которые содержат более толстое и прочное волокно, чем женские - материнка. Из поскони изготавливали пеньку, отличный материал для тросов и канатов. Посконью называли и грубый домотканый холст. Невеянный хлеб не голод, а посконная рубаха не нагота (В. И. Даль). . А вы и не знали? (Такой риторический вопрос задаёт Михаил Успенский в романе «Белый хрен в конопляном поле».)
Открытие эндоканнобиноидной системы (ЭКС) придало новый импульс исследованиям каннобиноидов - как растительных, так и животных. Ведь, если аналоги растительных веществ синтезируются в ЦНС и активно взаимодействуют с нейронами, значит, они имеют физиологическое значение, а не являются просто средством одурманивания сознания, вроде резинового клея. Но, главное, почему ЭКС интересует академических исследователей, это принципиально новые механизмы - молекулярно клеточные и системные - которые обнаружили, изучая ЭКС. Если все медиаторы выделяются упакованными в везикулы (шарики), которые раскрываются в синаптическом пространстве, то каннобиноиды формируются непосредственно из компонентов наружной части мембраны нейрона, которая, как известно, является билипидным слоем. Каннабиноиды выделяются из постсинаптической мембраны, а не из аксональной части синапса, не из пресинапса. Но не это поразило исследователей. Многие вещества из разряда традиционных медиаторов проявляют биологическую активность в межнейронном внесинаптическом пространстве. В этом случае они выступают уже не как медиаторы, а как локальные гормоны - распространяются в пределах небольших клеточных ансамблей и быстро инактивируются, меняют на какое-то время нейрональную активность, позволяют этим группам клеток на некоторое время отключаться от общей сети ЦНС.
Удивительным оказался механизм действия ЭКС - она осуществляет отрицательную обратную связь в синапсе. Ранее такое считалось невозможным. Считалось, что сигнал всегда передаётся только от пресинаптической мембраны к постсинаптической. Оказалось, что в районе синаптических окончаний ГАМК-ергических нейронов (хотя, не только ГАМК-ергических) расположены рецепторы ЭКС. А каннабиноиды выделяются из пост-синаптической мембраны. Связываясь со своими рецепторами на ГАМК-ергической терминали, они тормозят выделение ГАМК, основного тормозного медиатора ЦНС. Происходит ретроградное подавление торможения. Это новый, ранее неизвестный механизм функционирования нервной системы. Но и это ещё не всё! Работа ЭКС продемонстрировала новый системный механизм нашего мозга. Как известно, среди психотропных эффектов ЭКС, имеется анксиолитический - уменьшается чувство тревоги. Но, ведь, уменьшение тревоги зависит от ГАМК-ергической системы - различные лиганды, активирующие рецепторы ГАМК/А, уменьшают чувство тревоги. Но при активации ЭКС ГАМК-ергическая система тормозится, а чувство тревоги не усиливается, а, напротив, ослабляется вплоть до полного исчезновения. Подчеркнём, что не только у человека, у которого чувство тревоги определяют с помощью психологических тестов и опросников, но и у лабораторных животных - у них тоже после активации ЭКС ослабляются те формы поведения, которые принято трактовать как показатели тревоги. Следовательно, в нашем мозге, в мозге человека и других животных, существует ещё одна система регуляции уровня тревоги помимо систем ГАМК/А-рецепторов и эндогенных опиатов. Вот что крайне интересно и перспективно практически.
Бег активирует эндоканнабиноидную систему
Не так давно появились работы, свидетельствующие о ведущей роли ЭКС в удовольствии, получаемом после продолжительного бега. «Эффект марафонца» хорошо известен. Длительный бег создаёт у человека приподнятое настроение, эйфорию. Это настолько нравится некоторым людям, что они продолжают бегать длинные и сверхдлинные дистанции и в таком возрасте, когда их сердечно-сосудистая система уже не выдерживает таких нагрузок - марафонцы-любители регулярно гибнут на дистанции. Очевидно, что у людей формируется настоящая зависимость от бега. Если раньше этот феномен связывали с активацией эндогенных опиатов, то теперь накоплено достаточно данных для утверждения, что основную роль в формировании зависимости от беговых нагрузок играет ЭКС. Хорошо известно, что беличье колесо является аппетентным стимулом для лабораторных мышей и крыс; любят они побегать в колесе, если простыми словами. Каковы же мозговые механизмы влечения мышей к бегу? После бега мышей в колесе анксиолитический и анальгетический эффекты проявлялись у мышей и после блокады опиатных рецепторов, а блокада рецепторов ЭКС резко ослабляла эти эффекты (Fuss J. et al. A runner's high depends on cannabinoid receptors in mice // Proc Natl Acad Sci 112(42):13105-13108, 2015. doi: 10.1073/pnas.1514996112. Epub 2015 Oct 5.) Следовательно, анксиолитический эффект бега связан с работой ЭКС, а не эндогенных опиатов. Удаление рецепторов ЭКС уменьшает спонтанную двигательную активность мышей (Dubreucq S. Ventral tegmental area cannabinoid type-1 receptors control voluntary exercise performance // Biol Psychiatry. 73(9):895-903, 2013. doi: 10.1016/ j.biopsych.2012.10.025. Epub 2012 Dec 11). Возможно, что мыши с удалёнными или заблокированными рецепторами эндоканнобиноидов, т.е. с «выключенной» ЭКС, получают мало удовольствия от бега. Это предположение подтверждается тем, что активация рецепторов ЭКС снижает и время, которое мыши проводят в колесе, и скорость их бега (Keeney B.K. et al. Sex differences in cannabinoid receptor-1 (CB1) pharmacology in mice selectively bred for high voluntary wheel-running behavior // Pharmacol Biochem Behav. 101(4):528-537, 2012. doi: 10.1016/j.pbb.2012.02.017. Epub 2012 Mar 1). Если эмоциональный фон улучшается введением агонистов рецепторов ЭКС - то много бегать ни к чему, поскольку и так настроение отличное. Впрочем, оговоримся, что снижение двигательной активности мышей в колесе после активации ЭКС может быть проявлением седативного эффекта каннабиноидов. Можно считать твёрдо установленным, что длительный бег человека и мышей приводит к активации ЭКС. Но ведь при беге происходит ритмическое колебание головы, в которой расположен вестибулярный аппарат, воспринимающий и передающий в мозг информацию об ускорениях нашего тела. Может быть, эйфорию вызывают не мышечные нагрузки, или гипервентиляция лёгких, или другие физиологические изменения при беге, а постоянное раздражение вестибулярного аппарата? Такое предположения не лишено оснований. Например, после бега увеличивается содержания в плазме крови анандамида у человека и у собак, но не у хорьков (Raichlen D.A. et al. Wired to run: exercise-induced endocannabinoid signaling in humans and cursorial mammals with implications for the ‘runner’s high’ // Journal of Experimental Biology 2012 215: 1331-1336; doi: 10.1242/jeb.063677). Авторы этой работы полагают, что межвидовые различие в активации ЭКС могут объяснять различия локомоторного поведения. Но, возможно, видовые особенности активации ЭКС связаны с биомеханикой бега - у коротконогих хорьков вертикальное смещение головы имеет меньшую амплитуду чем у людей и собак. Прежде чем привести другие аргументы в пользу гипотезы об активации ЭКС при укачивании, надо сказать несколько слов о работе вестибулярной сенсорной системы.
Очень краткий курс анатомии и физиологии вестибулярной системы
Вестибулярная сенсорная система обеспечивает мозг информацией о положении головы в пространстве, о действии гравитации, а также о линейных и угловых ускорениях. Эта функция необходима для поддержания устойчивости тела и для пространственной ориентации животного. Периферический орган вестибулярной системы - вестибулярный аппарат - лежит в глубине височной кости. Он состоит из двух отолитовых органов и трёх полукружных каналов. Отолитовые органы воспринимают линейные ускорения - один расположен в горизонтальной плоскости (при вертикальном положении головы), а другой ориентирован вертикально. Три полукружных канала лежат в трёх взаимно перпендикулярных плоскостях, они воспринимают угловые ускорения. Жидкость, заполняющая полукружные каналы, и кристаллы карбоната кальция в отолитовых органах смещаются при действии сил, вызывающих ускорения. Это сдвиг воспринимают волосковые рецепторные клетки, которые передают полученное возбуждение в ЦНС. Пройдя через вестибулярный ганглий, нервные импульсы приходят к нейронам вестибулярных ядер: верхнего (ядро Бехтерева), нижнего (ядро Роллера), латерального (ядро Дейтерса) и медиального (ядро Швальбе). Эти ядра представляют собой единый функциональный комплекс, в котором объединяется информация от вестибулярных ганглиев и от проприоцепторов, расположенных в мышцах, связках и суставных сумках. Вестибулярные ядра являются подкорковыми центрами регуляция равновесия, глазодвигательных рефлексов (зрительное наблюдение окружающего мира) и опосредованных через гипоталамус вестибуло-висцеральных реакций, с механизмом которых связаны проявления морской болезни - головокружение, тошнота и рвота. Подчеркнём, что морская болезнь сопровождается и эмоциональными расстройствами, причём не обязательно депрессивного плана. Другой вид проявления морской болезни - ажитированная форма, для которой характерна чрезмерная неустойчивость эмоциональной сферы, излишняя разговорчивость, немотивированный смех, «театральность» позы, речи и, даже, неоправданная обстановкой подвижность. Нейроны вестибулярных ядер направляют информацию в ретикулярную формацию (общеактивирующую систему мозга), через таламические ядра в теменную область коры больших полушарий (не сенсорную, а ассоциативную область коры), а также - что нам сейчас особенно интересно - в мозжечок.
Мозжечок и ЭКС
Мозжечок - одна из самых таинственных структур головного мозга. Больше 50% всех нейронов человека находится в мозжечке. Повреждение мозжечка вызывает тяжёлые расстройства в двигательной, когнитивной и эмоциональной сферах. Но спустя некоторое время (месяцы и годы) утраченные функции восстанавливаются почти в прежнем объёме! Полагают, что это указывает на важность функций мозжечка - раз уж другим мозговым структурам приходится брать на себя его функции, викарировать их. Мозжечок важен, в частности, для формирования навязчивых страхов (Lange I. et al. The anatomy of fear learning in the cerebellum: A systematic meta-analysis // Neurosci Biobehav Rev. 59:83-91, 2015. doi: 10.1016/j.neubiorev.2015.09.019.), т.е. для угасательного торможения. А в регуляции этой функции принимают участие ЭКС, как мы отмечали выше (см. второй абзац раздела «Эндоканнобиноидная система»). Мозжечок содержит очень большое количество рецепторов ЭКС (Safo P.K. et al. Retrograde endocannabinoid signaling in the cerebellar cortex // Cerebellum, 5(2):134-145, 2006; Marcaggi P. Cerebellar endocannabinoids: retrograde signaling from purkinje cells // Cerebellum, 14(3):341-353, 2015. doi: 10.1007/s12311-014-0629-5.). Очень может быть, что вестибулярная активация мозжечка приводит к настолько сильной активации ЭКС, что именно это и ослабляет боль, отстраняет заботы, уменьшает тревоги, улучшает настроение, т.е. создаёт комфорт.
Подводя итоги
Конечно, в реальности всё гораздо сложнее, чем я успел изложить. За рамками статьи остались многие аспекты работы ЭКС - влияние различных медиаторов, ЭКС в разных мозговых структурах, половые различия, и т.д. Без намёка на решение остаётся важнейший, на мой взгляд, вопрос - системные механизмы регуляция ЭКС. Какие воздействия активируют ЭКС? Известен субстратный механизм - введение в организм каннабиноидов - до которого человечество дошло своим умом, без помощи научных работников. Известна роль трансмембранного тока кальция. Но какие внешние воздействия, кроме бега, могут активировать ЭКС? Какие изменения в работе организма могут влиять на эту систему? Всё это предстоит выяснять. Итак, ограничиваясь темой этой статьи, суммируем то, что установлено с высокой степенью достоверности:
1) укачивание в колыбели, или на руках у матери успокаивает ребёнка;
2) морская болезнь сопровождается эмоциональными нарушениями;
3) продолжительный бег оказывает анальгетическое и анксиолитическое действие на взрослых людей и мышей;
4) бег сопровождается ритмической стимуляцией вестибулярного аппарата;
5) информация от вестибулярного органа приходит в мозжечок;
6) мозжечок участвует в формировании и регуляции эмоций;
7) в мозжечке развита ЭКС;
8) после бега у людей и мышей отмечается активация ЭКС;
9) активация ЭКС вызывает анальгезию и анксиолизис.
На основании всего изложенного делаем предположение о том, что ритмическое раздражение вестибулярной системы стимулирует ЭКС, с последующим анальгетическим и анксиолитическим эффектами. Чтобы проверить это предположение надо поставить ряд экспериментов, в которых достаточно контролировать три параметра:
1) смещения головы испытуемых; (В частности, можно сопоставить реакции пловцов после заплыва вольным стилем и баттерфляем. В первом случае голова пловца совершает угловые движения, а во втором - перемещается в вертикальной плоскости)
2) активность ЭКС;
3) динамику тревоги.
Читатель может спросить - а зачем так много букв, если эксперименты ещё не поставлены? Действительно, насколько мне известно, пока ещё нет подобных данных. Просто мне хотелось разобраться в ЭКС, и, подготовив этот текст, я стал в общих чертах представлять себе её работу. А вдобавок, может быть, кто-то прочитавший эту статью, возьмёт, да и поставит предложенные эксперименты! И тогда всякая сидящая у колыбели мать, сможет ясно понимать молекулярно-клеточные процессы, протекающие в это время в головном мозге её ненаглядной крохи.
Д.А. Жуков
Источник