Изобутилен из трет-бутилового спирта
Получение изобутилена (2-метилпропена) из трет-бутилового спирта и использование его для синтеза трет-бутиловых эфиров аминокислот.
трет-Бутильная группа (t-Bu) иногда используется для защиты карбоксильной группы карбоновых кислот, в т.ч. аминокислот.
Существуют разные методы синтеза трет-бутиловых эфиров аминокислот. Опишу здесь те, с которыми я сталкивался в своей практике.
1. Наиболее мощным и универсальным (на мой взгляд) методом синтеза трет-бутиловых эфиров аминокислот со свободной (незащищённой) аминогруппой является переэтерификация с трет-бутилацетатом (трет-бутиловым эфиром уксусной кислоты) в присутствии кислого катализатора (60-70% хлорная кислота). Taschner E., Chimiak A., Bator B., Sokolowska T. // Justus Liebigs Annalen der Chemie. 1961. Bd. 646. S. 134-136
Реакцию проводят так: к суспензии аминокислоты в трет-бутилацетате добавляют при перемешивании хлорную кислоту. Через некоторое время всё растворяется, через 1-5 суток смесь охлаждают и экстрагируют несколько раз холодной 0,5 М соляной кислотой. Нижний кислотный слой быстро нейтрализуют содой и экстрагируют несколько раз перегнанным диэтиловым (серным) эфиром. Объединённые эфирные слои промывают 1 раз рассолом, сушат над прокалённым сульфатом натрия (сульфат магния нельзя, он кислый, оснóвные вещества на нём сорбируются), аккуратно упаривают, сушат в вакууме без нагревания и получают трет-бутиловый эфир аминокислоты в виде соли с уксусной кислотой или в виде свободного основания.
Преимущества метода: одна стадия, простота выделения.
Недостатки метода: очень большой расход дорогого трет-бутилацетата (его покупают или синтезируют самостоятельно), выход трет-бутилового эфира может быть невысокий, особенно при синтезе ди-трет-бутиловых эфиров аспарагиновой и глутаминовой кислот. Также в исходной кислоте не должно быть кислотно-лабильных групп, например Boc-группы. И тем не менее это практически единственный метод синтеза ди-трет-бутиловых эфиров аспарагиновой и глутаминовой кислот в энантиомерно чистом виде! См., например, работу А.Ю. Вигоров, А.М. Дёмин, И.А. Низова, В.П. Краснов // Биоорганическая химия, 2014, том 40, № 2, с. 157-165.
=============
2. Другой метод синтеза трет-бутиловых эфиров карбоновых кислот заключается во взаимодействии карбоновой кислоты с трет-бутиловым спиртом под действием конденсирующего агента, например, дициклогексилкарбодиимида (DCC) или ди-трет-бутилпирокарбоната (Boc2O) в оснóвной среде [А.А.Гершкович, В.К. Кибирев. Химический синтез пептидов, 1992, стр. 186]. трет-Бутиловый спирт служит растворителем. Основание как правило триэтиламин (TEA), катализатор - 4-N,N-диметиламинопиридин (DMAP).
Преимущества метода: Высокий выход, одна стадия, простота выделения (реакционную смесь выливают в воду, продукт выпадает в осадок).
Недостатки метода: Присутствие кислых атомов водорода в молекуле (кроме самой карбоксильной группы) осложняет течение реакции (например, группы СF3CONH, TsNH). Метод непригоден (или малопригоден) для синтеза трет-бутиловых эфиров свободных (незащищённых по аминогруппе) эфиров аминокислот. Так, нам не удалось получить ди-трет-бутиловый эфир аспарагиновой кислоты в одну стадию по этому методу. То есть аминогруппа должна быть защищена.
==============
3. Третий метод синтеза трет-бутиловых эфиров карбоновых кислот заключается во взаимодействии их с изобутиленом (2-метилпропеном) в присутствии кислотного катализатора (как правило, концентрированная серная кислота). Изобутилен в лаборатории получают дегидратацией трет-бутилового спирта под действием серной кислоты [в книге А.А.Гершкович, В.К. Кибирев «Химический синтез пептидов» рекомендуют высушенную щавелевую кислоту]. Получению изобутилена посвящено два видео ниже. Изобутилен (тем-ра кипения минус 7 градусов С) можно выделить в ловушке, охлаждаемой сухим льдом, или сразу насыщать им раствор (суспензию) исходной кислоты в органическом растворителе (диоксан, хлористый метилен).
Преимущество метода: Высокий выход, простота выделения.
Недостатки: некая сложность аппаратурного оформления, большой расход трет-бутилового спирта (но он дешёвый). Также в исходной кислоте не должно быть кислотно-лабильных групп, например Boc-группы.
Применительно к синтезу трет-бутиловых эфиров аминокислот: метод не работает на незащищённых аминокислотах, в нашем случае получить ди-трет-бутиловый эфир аспарагиновой кислоты в одну стадию по этому методу не удалось. Аминогруппу аминокислот защищают защитной группой, устойчивой в кислых условиях, например трифторацетильной (CF3CO) или фталоильной. Защищённые таким образом аминокислоты дают с изобутиленом трет-бутиловые эфиры с высокими выходами. Впоследствии трифторацетальная группа удаляется водной щёлочью, а фталоильная - гидразинолизом. Для синтеза трет-бутилового эфира глицина мы с успехом применяли трёхстадийный метод - обработка глицина трифторуксусным ангидридом, изобутиленом и водной щёлочью [А.А.Гершкович, В.К. Кибирев. Химический синтез пептидов, 1992, стр. 208]. Аналогичный метод разработан для синтеза трет-бутилового эфира валина [V. P. Krasnov, G. L. Levit, I. M. Bukrina, A. M. Demin, O. N. Chupakhin, J. U. Yoo // Tetrahedron: Asymmetry 13 (2002) 1911-1914]. Однако, в ходе такого трёхстадийного синтеза ди-трет-бутилового эфира аспарагиновой кислоты мы столкнулись с тем, что не смогли подобрать условия щелочного гидролиза трифторацетильной группы без рацемизации (в водно-ацетоновом щелочного растворе образовывалась смесь продуктов, а удаление трифторацетальной группы боргидридрм натрия в спирте приводило к частичной рацемизации около 10%).
Два похожих видео по получению изобутилена. Снимал одно за другим:
трет-Бутильная группа (t-Bu) иногда используется для защиты карбоксильной группы карбоновых кислот, в т.ч. аминокислот.
Существуют разные методы синтеза трет-бутиловых эфиров аминокислот. Опишу здесь те, с которыми я сталкивался в своей практике.
1. Наиболее мощным и универсальным (на мой взгляд) методом синтеза трет-бутиловых эфиров аминокислот со свободной (незащищённой) аминогруппой является переэтерификация с трет-бутилацетатом (трет-бутиловым эфиром уксусной кислоты) в присутствии кислого катализатора (60-70% хлорная кислота). Taschner E., Chimiak A., Bator B., Sokolowska T. // Justus Liebigs Annalen der Chemie. 1961. Bd. 646. S. 134-136
Реакцию проводят так: к суспензии аминокислоты в трет-бутилацетате добавляют при перемешивании хлорную кислоту. Через некоторое время всё растворяется, через 1-5 суток смесь охлаждают и экстрагируют несколько раз холодной 0,5 М соляной кислотой. Нижний кислотный слой быстро нейтрализуют содой и экстрагируют несколько раз перегнанным диэтиловым (серным) эфиром. Объединённые эфирные слои промывают 1 раз рассолом, сушат над прокалённым сульфатом натрия (сульфат магния нельзя, он кислый, оснóвные вещества на нём сорбируются), аккуратно упаривают, сушат в вакууме без нагревания и получают трет-бутиловый эфир аминокислоты в виде соли с уксусной кислотой или в виде свободного основания.
Преимущества метода: одна стадия, простота выделения.
Недостатки метода: очень большой расход дорогого трет-бутилацетата (его покупают или синтезируют самостоятельно), выход трет-бутилового эфира может быть невысокий, особенно при синтезе ди-трет-бутиловых эфиров аспарагиновой и глутаминовой кислот. Также в исходной кислоте не должно быть кислотно-лабильных групп, например Boc-группы. И тем не менее это практически единственный метод синтеза ди-трет-бутиловых эфиров аспарагиновой и глутаминовой кислот в энантиомерно чистом виде! См., например, работу А.Ю. Вигоров, А.М. Дёмин, И.А. Низова, В.П. Краснов // Биоорганическая химия, 2014, том 40, № 2, с. 157-165.
=============
2. Другой метод синтеза трет-бутиловых эфиров карбоновых кислот заключается во взаимодействии карбоновой кислоты с трет-бутиловым спиртом под действием конденсирующего агента, например, дициклогексилкарбодиимида (DCC) или ди-трет-бутилпирокарбоната (Boc2O) в оснóвной среде [А.А.Гершкович, В.К. Кибирев. Химический синтез пептидов, 1992, стр. 186]. трет-Бутиловый спирт служит растворителем. Основание как правило триэтиламин (TEA), катализатор - 4-N,N-диметиламинопиридин (DMAP).
Преимущества метода: Высокий выход, одна стадия, простота выделения (реакционную смесь выливают в воду, продукт выпадает в осадок).
Недостатки метода: Присутствие кислых атомов водорода в молекуле (кроме самой карбоксильной группы) осложняет течение реакции (например, группы СF3CONH, TsNH). Метод непригоден (или малопригоден) для синтеза трет-бутиловых эфиров свободных (незащищённых по аминогруппе) эфиров аминокислот. Так, нам не удалось получить ди-трет-бутиловый эфир аспарагиновой кислоты в одну стадию по этому методу. То есть аминогруппа должна быть защищена.
==============
3. Третий метод синтеза трет-бутиловых эфиров карбоновых кислот заключается во взаимодействии их с изобутиленом (2-метилпропеном) в присутствии кислотного катализатора (как правило, концентрированная серная кислота). Изобутилен в лаборатории получают дегидратацией трет-бутилового спирта под действием серной кислоты [в книге А.А.Гершкович, В.К. Кибирев «Химический синтез пептидов» рекомендуют высушенную щавелевую кислоту]. Получению изобутилена посвящено два видео ниже. Изобутилен (тем-ра кипения минус 7 градусов С) можно выделить в ловушке, охлаждаемой сухим льдом, или сразу насыщать им раствор (суспензию) исходной кислоты в органическом растворителе (диоксан, хлористый метилен).
Преимущество метода: Высокий выход, простота выделения.
Недостатки: некая сложность аппаратурного оформления, большой расход трет-бутилового спирта (но он дешёвый). Также в исходной кислоте не должно быть кислотно-лабильных групп, например Boc-группы.
Применительно к синтезу трет-бутиловых эфиров аминокислот: метод не работает на незащищённых аминокислотах, в нашем случае получить ди-трет-бутиловый эфир аспарагиновой кислоты в одну стадию по этому методу не удалось. Аминогруппу аминокислот защищают защитной группой, устойчивой в кислых условиях, например трифторацетильной (CF3CO) или фталоильной. Защищённые таким образом аминокислоты дают с изобутиленом трет-бутиловые эфиры с высокими выходами. Впоследствии трифторацетальная группа удаляется водной щёлочью, а фталоильная - гидразинолизом. Для синтеза трет-бутилового эфира глицина мы с успехом применяли трёхстадийный метод - обработка глицина трифторуксусным ангидридом, изобутиленом и водной щёлочью [А.А.Гершкович, В.К. Кибирев. Химический синтез пептидов, 1992, стр. 208]. Аналогичный метод разработан для синтеза трет-бутилового эфира валина [V. P. Krasnov, G. L. Levit, I. M. Bukrina, A. M. Demin, O. N. Chupakhin, J. U. Yoo // Tetrahedron: Asymmetry 13 (2002) 1911-1914]. Однако, в ходе такого трёхстадийного синтеза ди-трет-бутилового эфира аспарагиновой кислоты мы столкнулись с тем, что не смогли подобрать условия щелочного гидролиза трифторацетильной группы без рацемизации (в водно-ацетоновом щелочного растворе образовывалась смесь продуктов, а удаление трифторацетальной группы боргидридрм натрия в спирте приводило к частичной рацемизации около 10%).
Два похожих видео по получению изобутилена. Снимал одно за другим:
Click to view