Химия и здоровье, ч.2
Все части читать в разделе медицинского проекта "О лекарствах".
На сей раз речь пойдёт об истории антигистаминного пипольфена и ... родственного ему аминазина.
Тому, кто ненормальным образом отреагировал на мой пост о лечении арабской девочки, читать обязательно (можно и не френдить "взад", как-нибудь переживу).
superhimik пишет
Аспирин для психиатрии. Часть 1. Парижская увертюра.
Судя по тому, как было тепло было воспринято моё изложение истории о противораковом препарате таксоле (думаю, это одно изнемногих популярных изложений на русском, если не единственное), тему открытия лекарственных средств стоит продолжить. Что и делаю с превеликимудовольствием.
Историю применения лекарственных средств для лечения психических заболеваний, о чём и пойдёт речь в следующем цикле статей,я могу разделить на 2 периода. Граница между ними проходит где-то в начале 19 века. Все те средства, которые использовали до 19 века, - это восновном лекарственные растения и препараты из их частей. В первой половине 19 века во врачебную практику активно начали внедряться химические соединения, из которых в настоящее время для лечения психических расстройств применяются лишь считанныевещества, например, бромиды. Своего расцвета психофармакология (от греч. psykhe - душа, pharmakon - лекарство, logos - учение,т.е. наука, изучающая воздействие химических веществ на психику) достигла в середине 20 века, когда один за другим в течение сравнительно небольшогопромежуткавремени были открыты представители всех основных классов психофармакологических средств. Про этот период, как самый насыщенный, я и хочу рассказать.
В то время как Америка во всю пыталась победить рак (а именно там были открыты такие препараты как азотистые иприты, винкристини винбластин, таксол), в послевоенной Европе фармакология развивалась в другом направлении. Врачей интересовали средства, которые могли бы помогать припсихических расстройствах. Возможно, такой интерес был вызван тем, что число таких заболеваний после войны резко увеличилось. Можетбыть, сыграл тот факт, что Европа всегда была центром психологических и психиатрических исследований. Так или иначе, родоначальники почти всех известныхсегодняшней психофармакологии препаратов были открыты именно там.
Несмотря на то, что психиатрия имеет дело с самым широким спектром состояний психики, есть более менее определённые группы заболеваний, при которых показаны вполне определённые группы препаратов.
Итак:
- антидепрессанты применяют при депрессиях;
- антипсихотические препараты (нейролептики, "большие" транквилизаторы) применяют при психозах;
- транквилизаторы применяют при состояниях тревоги, неврозах, беспокойстве и страхе;
- седативные средства, самая распространённая в народе группа препаратов, включающая валериану и пустырник,применяются при различных состояниях в качестве мягких успокоительных средств, к которым не развивается привыкание.
Я перечислил лишь основные классы лекарств, которые у всех на слуху. На самом деле их несколько больше, но это не повредитдальнейшему изложению.
Сегодняшний пост будет посвящён открытию хлорпромазина, который до сих пор не исключён из реестра лекарственных средствбольшинства стран мира и применяется для лечения психозов, самым известным из которых является шизофрения. По меткомувыражению одного учёного, хлорпромазин можно назвать аспирином психиатрии.
Сразу скажу, в этой истории гораздо больше игроков, чем в случае с таксолом. Некоторые из этих игроков порой до самой смерти держалидруг на друга обиду из-за несправедливо поделенных Нобелевских и других премий и оспаривали приоритет тех или иных открытий.
Начать рассказ следует с введения в клиническую практику антигистаминных препаратов, которые уже знакомы моим постояннымчитателям и применяются в качестве компонента премедикации перед инфузиями таксола. Антигистаминные препараты - это, главным образом,средства от аллергии. Широко известный и рекламируемый представитель - тавегил, например.
Тавегил. Источник http://taigergechtern.ucoz.ru/publ/2-1-0-22
Многие симптомы аллергии вызывает вещество гистамин, которое выделяется специальными клетками в ответ на введениеаллергена. Гистамин производит свои эффекты, связываясь в организме с молекулами на поверхности других клеток. Эти поверхностные молекулыназываются рецепторами. Средства от аллергии блокируют рецепторы, и гистамин не может произвести своё действие. Тавегил, как и многиедругие известные лекарства от аллергии, например, димедрол, блокируют так называемые Н1-рецепторы. Есть лекарства, которые блокируют Н2-гистаминовыерецепторы. Они также входят в состав премедикации перед инфузиями таксола, но предупреждают вредное действие гистамина на желудок. Типичный примерН2-блокатора - ранитидин, широко применявшийся ранее для лечения язвенной болезни.
В 30-40-ые годы прошлого века огромный вклад в разработку антигистаминных препаратов внёс фармаколог Даниэль Бове,нобелевский лауреат по физиологии и медицине 1957 года, уроженец Швейцарии. Антигистаминные препараты заслуживают отдельного рассказа, а пока вернёмсяближе к хлорпромазину.
Даниэль Бове.
Ничего сложного в химии нет! Чтобы доказать это, сейчас я предложу каждому из вас спроектировать свой собственный антигистаминный препарат.для этого поиграем в молекулярный конструктор. Берём основу, так называемый "фармакофор" (от греч. phoros - несущий) - определённуюбазовую структуру, которая отвечает за те или иные свойства, и начинаем.
Фармакофор антигистаминных препаратов.
Чтобы превратить фармакофор в антигистаминный препарат, надо заменить R1 и R2 на метильные радикалы или другиекороткие алкильные, а R3 и R4 - на ароматические кольца. Вместо Х можно брать кислород (О), азот (N) или серу (S).
Я начинаю:
R1=R2=CH3, R3=R4=C6H5, X=O. Готово! У меня получился димедрол. Ваша очередь! :-)
Димедрол.
Бове, будучи научным сотрудником Пастеровского института, с 1939 года активно консультировал уже знакомую вам по истории с таксоломфранцузскую компанию Rhône-Poulenc, ту самую, что позже придумала доцетаксел.
В течение Второй мировой войны одна из исследовательских групп этой организации активно экспериментировала с аналогами красителяметиленового голубого в надежде получить новое противомалярийное средство, поскольку сам метиленовый голубойобладал лишь слабой активностью в отношении возбудителя этого заболевания.
Эксперименты эти, правда, успехом не увенчались.
Однако фармакологи компании, Бернар Альперн и Рене Дюкро, поняли, что соединения, которые синтезировал главный химик ПольШарпантье, очень напоминают те антигистаминные препараты, которые получал Бове. Большой успех принёс компании полученный в 1946 годупрометазин, который оказался очень мощным и длительно действующим антигистаминным средством.
Поль Шарпантье.
Лекарством заинтересовался военный хирург Анри Лабори по наводке своего анестезиолога Пьера Югенара. Однажды запомощью к докторам обратилась медсестра, которой предстояла операция на носу. Анестезиолог впал в сильную задумчивость по поводу того, как обезболитьдоставшуюся ему беспокойную пациентку, ибо классическую "маску" с эфиром или хлороформом в этом случае применить было нельзя. Однако Югенаротличался страстью к смешиванию различных лекарств, что привело его к изобретению одного из вариантов того, что нынешние врачи называют "литическойсмесью", т.е. комбинации лекарств, которая предупреждает у пациента развитие постоперационного травматического шока.Литическая смесь - это тоже разновидность премедикации. Югенар позволил Лабори прооперировать пациентку, предварительно напоив её смесью дипаркола (предшественника прометазина) и опиоидного анальгетика демерола.
Анри Лабори. Источник http://pacotraver.files.wordpress.com/2009/10/laborit.jpg
Однако Лабори вопросы шока, в том числе и послеоперационного, интересовали и ранее. Ему часто приходилось наблюдать, что несмотря наобезболивание и бессознательное состояние во время операции, после пробуждения организм мог "выкинуть" очень нехорошие штуки. У прооперированного пациентамогло начать скакать давление, замедляться пульс и т.д. Лабори разделял гипотезу о том, что шок развивается в результате того,что организм в повышенных количествах начинает вырабатывать такие вещества как адреналин, ацетилхолин и гистамин.Соответственно для его преодоления Лабори использовал перед операцией адреноблокаторы, блокаторы ацетилхолина и антигистаминные средства.
В конце 40-ых в его распоряжение попал прометазин, который оказался не только прекрасным компонентом литической смеси, но и обладалсильным седативным, т.е. успокоительным действием. После приёма прометазина пациенты очень редко вели себя беспокойно и требовали в послеоперационномпериоде меньше морфина для обезболивания. Лабори сделал вывод, что попавший в его руки препарат обладает действием на центральную нервную систему.
Сам Лабори просил психиатров, коллег по госпиталю, проверить его влияние на центральную нервную систему. Коллеги эффект подтвердили, ноособого интереса к препарату не проявили. Сообщалось, что препарат вызывает сонливость, и его использовали в качестве безрецептурного снотворногосредства. Некоторые исследователи даже применяли препарат у психиатрических пациентов, которые находились в маниакальном состоянии, т.е были сильновозбуждены. Однако в дальнейшем исследования прометазина в психиатрической практике не были продолжены.
О своих наблюдениях и необычных свойствах нового антигистаминного препарата Лабори сообщил непосредственно производителю, лабораториякоторого базировалась недалеко от Парижа.
Обобщив все факты, Пьер Коче, заместитель директора по науке, осенью 1950 года принял решение интенсифицировать исследования в областифенотиазинов (именно к соединениям этого класса относятся все вещества, о которых идёт речь), о чём поставил в известность главного химика-синтетикакомпании Поля Шарпантье и главного фармаколога Симону Курвуазье. Первый занялся синтезом новых производных прометазина, а вторая начала тщательноизучать фармакологические эффекты всех тех фенотиазинов, которые с 1944 года успел "наварить" Шарпантье, уделяя особенное внимание тем, которыеранее были отброшены из-за сильного седативного эффекта.
Симона Курвуазье.
Как вы помните, опыты на животных, т.е. доклинические испытания, входят в стандартный набор исследований, которые проходит всякое новое лекарство, прежде чем попасть к пациенту.
Симоне Курвуазье пришлось мучить крыс. У животных формировали следующий условный рефлекс. Их заставляли залезать на платформупо тросу при звуке колокольчика. Чтобы крысы были "посговорчивее", применяли как кнут, ударяя их током, так и пряник - т.е. еду, которую клали на платформу.После удара током звонили в колокольчик. Спустя некоторое время бедным животным не оставалось ничего, кроме как демонстрировать чудеса акробатики изабираться на платформу без ударов током и без еды. Функцию нервной системы оценивали по времени, которое требовалось "канатоходцам" для того, чтобызабраться на платформу. Главный фармаколог Rhône-Poulenc выяснила, что если вводить крысам некоторые из синтезированных ранее веществ, то они теряют "всякийстрах" и не могут продемонстрировать "чудеса крысиной акробатики". Для своих испытаний Курвуазье предложила запирать крыс вот в такие клетки:
Клетки для опытов.
До неё "акробатические этюды" крыс изучали в таких экспериментах:
Ранние опыты по изучению влияния веществ на центральную нервную систему.
Результаты не заставили себя долго ждать.
Первый препарат, который не обладал значительным антигистаминным эффектом, но угнетал условные рефлексы у крыс, оказался изомеромпрометазина - промазином.
Изомеры - вещества, которые имеют одинаковый состав (в их молекулах одинаковое число одних и тех же атомов), но разное строение (атомысоединены друг с другом по-разному).
Для усиления эффекта Поль Шарпантье ввёл в молекулу промазина атом хлора и получил в начале 1951 года хлорпромазин. Вскоре былинаработаны образцы хлорпромазина для клинических испытаний.
Напомню, как Шарпантье шёл к своему "хиту", т.е. хлорпромазину.
Фенетазин, прометазин, промазин, хлорпромазин.
Вначале было получено соединение, которое обладало "стандартным" антигистаминным эффектом (фенетазин, аналог дипаркола).Введение "лишней" метильной группы в этилендиаминовую цепочку не только усилило антигистаминный эффект, но и привело к усилению седативного эффекта.Так получился прометазин (известный советским врачам как "пипольфен"). Главный химик Rhône-Poulenc решил также включить атом углерода не вразветвление, а непосредственно между атомами азота. Антигистаминное действие получившегося промазина ослабло. Зато появилась способностьугнетать условные рефлексы крыс, сильное седативное действие сохранилось. Уже тогда было известно, что введение в молекулу лекарственного вещества галогена усиливает его активность.Поступив так с промазином, Шарпантье получил хлорпромазин, более известный в бывшем СССР как аминазин - мощный нейролептик с сильным седативнымдействием.
Эффекты введения различных заместителей в молекулу исходного фенотиазина можно объяснить следующим образом (без претензии на 100 %правильность). Атомы азота - это "якоря", которые связывают молекулу вещества с рецептором. Связывание максимально, когда между этими якорями строгоопределённое расстояние, которое обеспечивают атомы углерода.
Большинство антигистаминных препаратов вызывают сонливость и седативный эффект потому, что блокируют Н1-рецепторы не только в тканях, нои в головном мозге. Эта способность выражена тем сильнее, чем лучше вещество в него проникает. В свою очередь вещество проникает в головной мозг лучше(через гемато-энцефалический барьер), если оно более неполярно (менее растворимо в воде, более растворимо в жирах). Введение метильной группы как разувеличивает эту неполярность. Кроме того, если дополнительные заместители не изменяют расстояние между "якорями", то они могут за счёт увеличения ван-дер-ваальсовского взаимодействия связываться с рецептором сильнее. Если объяснять более наглядно, то введение дополнительного заместителя увеличивает площадь молекулы, что упрочняет контакт с рецептором из-за создания дополнительных "точек соприкосновения". А если вводимыйзаметитель полярный, может возникуть взаимодействие по типу диполь-дипольного.
Когда химик увеличил расстояние между атомами азота ("якорями"), введя атом углерода и получив промазин, связывание с Н1-гистаминовымирецепторами ослабло, но зато эти якоря расположились так, что молекула начала связываться с дофаминовыми D2-рецепторами, которые, какполагают, играют важную роль в патогенезе шизофрении. Связывание с D2-рецепторами усилил атом хлора, причину такого явления я объяснил выше.
Надо представлять себе ещё одну тонкую вещь. Сильный седативный эффект нейролептиков типа хлорпромазина (относительно других препаратовэтой группы) объясняют их связыванием с центральными Н1-гистаминовыми рецепторами, т.е таким же образом, как и побочный седативный эффект всех раннихантигистаминных лекарств. Конечно, из-за иного расстояния между якорями, седативный эффект, опосредованный Н1-рецепторами, меньше, чем у самихантигистаминных. Просто у хлорпромазина он ещё "наслаивается", насколько я понимаю, на седативный эффект, связанный непосредственно с блокадой D2-рецепторов.
Продолжение следует.
Оригинал поста
На сей раз речь пойдёт об истории антигистаминного пипольфена и ... родственного ему аминазина.
Тому, кто ненормальным образом отреагировал на мой пост о лечении арабской девочки, читать обязательно (можно и не френдить "взад", как-нибудь переживу).
superhimik пишет
Аспирин для психиатрии. Часть 1. Парижская увертюра.
Судя по тому, как было тепло было воспринято моё изложение истории о противораковом препарате таксоле (думаю, это одно изнемногих популярных изложений на русском, если не единственное), тему открытия лекарственных средств стоит продолжить. Что и делаю с превеликимудовольствием.
Историю применения лекарственных средств для лечения психических заболеваний, о чём и пойдёт речь в следующем цикле статей,я могу разделить на 2 периода. Граница между ними проходит где-то в начале 19 века. Все те средства, которые использовали до 19 века, - это восновном лекарственные растения и препараты из их частей. В первой половине 19 века во врачебную практику активно начали внедряться химические соединения, из которых в настоящее время для лечения психических расстройств применяются лишь считанныевещества, например, бромиды. Своего расцвета психофармакология (от греч. psykhe - душа, pharmakon - лекарство, logos - учение,т.е. наука, изучающая воздействие химических веществ на психику) достигла в середине 20 века, когда один за другим в течение сравнительно небольшогопромежуткавремени были открыты представители всех основных классов психофармакологических средств. Про этот период, как самый насыщенный, я и хочу рассказать.
В то время как Америка во всю пыталась победить рак (а именно там были открыты такие препараты как азотистые иприты, винкристини винбластин, таксол), в послевоенной Европе фармакология развивалась в другом направлении. Врачей интересовали средства, которые могли бы помогать припсихических расстройствах. Возможно, такой интерес был вызван тем, что число таких заболеваний после войны резко увеличилось. Можетбыть, сыграл тот факт, что Европа всегда была центром психологических и психиатрических исследований. Так или иначе, родоначальники почти всех известныхсегодняшней психофармакологии препаратов были открыты именно там.
Несмотря на то, что психиатрия имеет дело с самым широким спектром состояний психики, есть более менее определённые группы заболеваний, при которых показаны вполне определённые группы препаратов.
Итак:
- антидепрессанты применяют при депрессиях;
- антипсихотические препараты (нейролептики, "большие" транквилизаторы) применяют при психозах;
- транквилизаторы применяют при состояниях тревоги, неврозах, беспокойстве и страхе;
- седативные средства, самая распространённая в народе группа препаратов, включающая валериану и пустырник,применяются при различных состояниях в качестве мягких успокоительных средств, к которым не развивается привыкание.
Я перечислил лишь основные классы лекарств, которые у всех на слуху. На самом деле их несколько больше, но это не повредитдальнейшему изложению.
Сегодняшний пост будет посвящён открытию хлорпромазина, который до сих пор не исключён из реестра лекарственных средствбольшинства стран мира и применяется для лечения психозов, самым известным из которых является шизофрения. По меткомувыражению одного учёного, хлорпромазин можно назвать аспирином психиатрии.
Сразу скажу, в этой истории гораздо больше игроков, чем в случае с таксолом. Некоторые из этих игроков порой до самой смерти держалидруг на друга обиду из-за несправедливо поделенных Нобелевских и других премий и оспаривали приоритет тех или иных открытий.
Начать рассказ следует с введения в клиническую практику антигистаминных препаратов, которые уже знакомы моим постояннымчитателям и применяются в качестве компонента премедикации перед инфузиями таксола. Антигистаминные препараты - это, главным образом,средства от аллергии. Широко известный и рекламируемый представитель - тавегил, например.
Тавегил. Источник http://taigergechtern.ucoz.ru/publ/2-1-0-22
Многие симптомы аллергии вызывает вещество гистамин, которое выделяется специальными клетками в ответ на введениеаллергена. Гистамин производит свои эффекты, связываясь в организме с молекулами на поверхности других клеток. Эти поверхностные молекулыназываются рецепторами. Средства от аллергии блокируют рецепторы, и гистамин не может произвести своё действие. Тавегил, как и многиедругие известные лекарства от аллергии, например, димедрол, блокируют так называемые Н1-рецепторы. Есть лекарства, которые блокируют Н2-гистаминовыерецепторы. Они также входят в состав премедикации перед инфузиями таксола, но предупреждают вредное действие гистамина на желудок. Типичный примерН2-блокатора - ранитидин, широко применявшийся ранее для лечения язвенной болезни.
В 30-40-ые годы прошлого века огромный вклад в разработку антигистаминных препаратов внёс фармаколог Даниэль Бове,нобелевский лауреат по физиологии и медицине 1957 года, уроженец Швейцарии. Антигистаминные препараты заслуживают отдельного рассказа, а пока вернёмсяближе к хлорпромазину.
Даниэль Бове.
Ничего сложного в химии нет! Чтобы доказать это, сейчас я предложу каждому из вас спроектировать свой собственный антигистаминный препарат.для этого поиграем в молекулярный конструктор. Берём основу, так называемый "фармакофор" (от греч. phoros - несущий) - определённуюбазовую структуру, которая отвечает за те или иные свойства, и начинаем.
Фармакофор антигистаминных препаратов.
Чтобы превратить фармакофор в антигистаминный препарат, надо заменить R1 и R2 на метильные радикалы или другиекороткие алкильные, а R3 и R4 - на ароматические кольца. Вместо Х можно брать кислород (О), азот (N) или серу (S).
Я начинаю:
R1=R2=CH3, R3=R4=C6H5, X=O. Готово! У меня получился димедрол. Ваша очередь! :-)
Димедрол.
Бове, будучи научным сотрудником Пастеровского института, с 1939 года активно консультировал уже знакомую вам по истории с таксоломфранцузскую компанию Rhône-Poulenc, ту самую, что позже придумала доцетаксел.
В течение Второй мировой войны одна из исследовательских групп этой организации активно экспериментировала с аналогами красителяметиленового голубого в надежде получить новое противомалярийное средство, поскольку сам метиленовый голубойобладал лишь слабой активностью в отношении возбудителя этого заболевания.
Эксперименты эти, правда, успехом не увенчались.
Однако фармакологи компании, Бернар Альперн и Рене Дюкро, поняли, что соединения, которые синтезировал главный химик ПольШарпантье, очень напоминают те антигистаминные препараты, которые получал Бове. Большой успех принёс компании полученный в 1946 годупрометазин, который оказался очень мощным и длительно действующим антигистаминным средством.
Поль Шарпантье.
Лекарством заинтересовался военный хирург Анри Лабори по наводке своего анестезиолога Пьера Югенара. Однажды запомощью к докторам обратилась медсестра, которой предстояла операция на носу. Анестезиолог впал в сильную задумчивость по поводу того, как обезболитьдоставшуюся ему беспокойную пациентку, ибо классическую "маску" с эфиром или хлороформом в этом случае применить было нельзя. Однако Югенаротличался страстью к смешиванию различных лекарств, что привело его к изобретению одного из вариантов того, что нынешние врачи называют "литическойсмесью", т.е. комбинации лекарств, которая предупреждает у пациента развитие постоперационного травматического шока.Литическая смесь - это тоже разновидность премедикации. Югенар позволил Лабори прооперировать пациентку, предварительно напоив её смесью дипаркола (предшественника прометазина) и опиоидного анальгетика демерола.
Анри Лабори. Источник http://pacotraver.files.wordpress.com/2009/10/laborit.jpg
Однако Лабори вопросы шока, в том числе и послеоперационного, интересовали и ранее. Ему часто приходилось наблюдать, что несмотря наобезболивание и бессознательное состояние во время операции, после пробуждения организм мог "выкинуть" очень нехорошие штуки. У прооперированного пациентамогло начать скакать давление, замедляться пульс и т.д. Лабори разделял гипотезу о том, что шок развивается в результате того,что организм в повышенных количествах начинает вырабатывать такие вещества как адреналин, ацетилхолин и гистамин.Соответственно для его преодоления Лабори использовал перед операцией адреноблокаторы, блокаторы ацетилхолина и антигистаминные средства.
В конце 40-ых в его распоряжение попал прометазин, который оказался не только прекрасным компонентом литической смеси, но и обладалсильным седативным, т.е. успокоительным действием. После приёма прометазина пациенты очень редко вели себя беспокойно и требовали в послеоперационномпериоде меньше морфина для обезболивания. Лабори сделал вывод, что попавший в его руки препарат обладает действием на центральную нервную систему.
Сам Лабори просил психиатров, коллег по госпиталю, проверить его влияние на центральную нервную систему. Коллеги эффект подтвердили, ноособого интереса к препарату не проявили. Сообщалось, что препарат вызывает сонливость, и его использовали в качестве безрецептурного снотворногосредства. Некоторые исследователи даже применяли препарат у психиатрических пациентов, которые находились в маниакальном состоянии, т.е были сильновозбуждены. Однако в дальнейшем исследования прометазина в психиатрической практике не были продолжены.
О своих наблюдениях и необычных свойствах нового антигистаминного препарата Лабори сообщил непосредственно производителю, лабораториякоторого базировалась недалеко от Парижа.
Обобщив все факты, Пьер Коче, заместитель директора по науке, осенью 1950 года принял решение интенсифицировать исследования в областифенотиазинов (именно к соединениям этого класса относятся все вещества, о которых идёт речь), о чём поставил в известность главного химика-синтетикакомпании Поля Шарпантье и главного фармаколога Симону Курвуазье. Первый занялся синтезом новых производных прометазина, а вторая начала тщательноизучать фармакологические эффекты всех тех фенотиазинов, которые с 1944 года успел "наварить" Шарпантье, уделяя особенное внимание тем, которыеранее были отброшены из-за сильного седативного эффекта.
Симона Курвуазье.
Как вы помните, опыты на животных, т.е. доклинические испытания, входят в стандартный набор исследований, которые проходит всякое новое лекарство, прежде чем попасть к пациенту.
Симоне Курвуазье пришлось мучить крыс. У животных формировали следующий условный рефлекс. Их заставляли залезать на платформупо тросу при звуке колокольчика. Чтобы крысы были "посговорчивее", применяли как кнут, ударяя их током, так и пряник - т.е. еду, которую клали на платформу.После удара током звонили в колокольчик. Спустя некоторое время бедным животным не оставалось ничего, кроме как демонстрировать чудеса акробатики изабираться на платформу без ударов током и без еды. Функцию нервной системы оценивали по времени, которое требовалось "канатоходцам" для того, чтобызабраться на платформу. Главный фармаколог Rhône-Poulenc выяснила, что если вводить крысам некоторые из синтезированных ранее веществ, то они теряют "всякийстрах" и не могут продемонстрировать "чудеса крысиной акробатики". Для своих испытаний Курвуазье предложила запирать крыс вот в такие клетки:
Клетки для опытов.
До неё "акробатические этюды" крыс изучали в таких экспериментах:
Ранние опыты по изучению влияния веществ на центральную нервную систему.
Результаты не заставили себя долго ждать.
Первый препарат, который не обладал значительным антигистаминным эффектом, но угнетал условные рефлексы у крыс, оказался изомеромпрометазина - промазином.
Изомеры - вещества, которые имеют одинаковый состав (в их молекулах одинаковое число одних и тех же атомов), но разное строение (атомысоединены друг с другом по-разному).
Для усиления эффекта Поль Шарпантье ввёл в молекулу промазина атом хлора и получил в начале 1951 года хлорпромазин. Вскоре былинаработаны образцы хлорпромазина для клинических испытаний.
Напомню, как Шарпантье шёл к своему "хиту", т.е. хлорпромазину.
Фенетазин, прометазин, промазин, хлорпромазин.
Вначале было получено соединение, которое обладало "стандартным" антигистаминным эффектом (фенетазин, аналог дипаркола).Введение "лишней" метильной группы в этилендиаминовую цепочку не только усилило антигистаминный эффект, но и привело к усилению седативного эффекта.Так получился прометазин (известный советским врачам как "пипольфен"). Главный химик Rhône-Poulenc решил также включить атом углерода не вразветвление, а непосредственно между атомами азота. Антигистаминное действие получившегося промазина ослабло. Зато появилась способностьугнетать условные рефлексы крыс, сильное седативное действие сохранилось. Уже тогда было известно, что введение в молекулу лекарственного вещества галогена усиливает его активность.Поступив так с промазином, Шарпантье получил хлорпромазин, более известный в бывшем СССР как аминазин - мощный нейролептик с сильным седативнымдействием.
Эффекты введения различных заместителей в молекулу исходного фенотиазина можно объяснить следующим образом (без претензии на 100 %правильность). Атомы азота - это "якоря", которые связывают молекулу вещества с рецептором. Связывание максимально, когда между этими якорями строгоопределённое расстояние, которое обеспечивают атомы углерода.
Большинство антигистаминных препаратов вызывают сонливость и седативный эффект потому, что блокируют Н1-рецепторы не только в тканях, нои в головном мозге. Эта способность выражена тем сильнее, чем лучше вещество в него проникает. В свою очередь вещество проникает в головной мозг лучше(через гемато-энцефалический барьер), если оно более неполярно (менее растворимо в воде, более растворимо в жирах). Введение метильной группы как разувеличивает эту неполярность. Кроме того, если дополнительные заместители не изменяют расстояние между "якорями", то они могут за счёт увеличения ван-дер-ваальсовского взаимодействия связываться с рецептором сильнее. Если объяснять более наглядно, то введение дополнительного заместителя увеличивает площадь молекулы, что упрочняет контакт с рецептором из-за создания дополнительных "точек соприкосновения". А если вводимыйзаметитель полярный, может возникуть взаимодействие по типу диполь-дипольного.
Когда химик увеличил расстояние между атомами азота ("якорями"), введя атом углерода и получив промазин, связывание с Н1-гистаминовымирецепторами ослабло, но зато эти якоря расположились так, что молекула начала связываться с дофаминовыми D2-рецепторами, которые, какполагают, играют важную роль в патогенезе шизофрении. Связывание с D2-рецепторами усилил атом хлора, причину такого явления я объяснил выше.
Надо представлять себе ещё одну тонкую вещь. Сильный седативный эффект нейролептиков типа хлорпромазина (относительно других препаратовэтой группы) объясняют их связыванием с центральными Н1-гистаминовыми рецепторами, т.е таким же образом, как и побочный седативный эффект всех раннихантигистаминных лекарств. Конечно, из-за иного расстояния между якорями, седативный эффект, опосредованный Н1-рецепторами, меньше, чем у самихантигистаминных. Просто у хлорпромазина он ещё "наслаивается", насколько я понимаю, на седативный эффект, связанный непосредственно с блокадой D2-рецепторов.
Продолжение следует.
Оригинал поста