Расшифровка доклада Строяковского по итогам конгресса в Сан-Антонио 2012 (начало)
Это может быть полезно врачам и пытливым пациентам.
На ютьюбе уже довольно долго лежит доклад Д.Л. Строяковского, продвинутого химиотерапевта из 62-й больницы в Красногорске. Доклад по итогам онкологического конгресса в Сан-Антонио в 2012 году. Судя по видео, доклад читается для практикующих врачей, которые в Сан-Антонио не были, но хотят всё знать, что не может не радовать. Председательствует уважаемый Эдуард Кузьмич Возный (он ведь?), президент Московского общества химиотерапевтов.
Я решила расшифровать эту запись и перевести в читабельный вид, потому что просмотреть её не у всех хватит времени (все-таки полтора часа), а почитать между делом может быть полезно. Там подавляющую часть времени речь идет о РМЖ, чуть-чуть есть про легкие, почки и желудок. Я взяла только часть про РМЖ, потому что в теме и меньше боялась ошибиться при расшифровке. Всё-таки устная речь, оговорки, легко можно что-то перепутать. Причесала немного. Велкам, кому надо. Если кто-то заметит неточности, буду рада узнать о них и поправить.
Запись слишком большая, поэтому будет две части.
PS. Вообще месяц назад закончился очередной, новый конгресс в Сан-Антонио 2013, по нему чуть позже напишу что смогу.
Основное, на мой взгляд, движение вперед происходит в лечении рака молочной железы, по крайней мере, в этом году [2012]. В лечении желудочно-кишечных раков тоже есть определенные интересные вещи, но они менее существенные для нашей рутинной жизни. Там есть только один аспект, который мне кажется реально интересным, в какой-то степени прорывным, о котором стоит доложить. Что касается других локализаций, там, в общем, всё находится на одном уровне.
По раку молочной железы существует много интересных направлений в отношении гормонотерапии, химиотерапии, адъювантной и неадъювантной терапии, терапии метастатического рака.
О гормонотерапии
Был доклад, посвященный гормонотерапии вообще, ее роли в жизни, в том числе адъювантной первичной гормонотерапии. На слайде представлены 15-летние данные мета-анализа адъювантной терапии тамоксифеном по сравнению с контролем (то есть «ничегонеделанием») при гормонопозитивном раке молочной железы. Мы четко видим, что гормонотерапия приносит колоссальную пользу женщинам с гормонозависимым раком молочной железы. Выигрыш с точки зрения достижения прогрессирования - 14% и 9% на всю популяцию. Это огромные цифры! Каждая 10-я женщина спасена благодаря применению адъювантной гормонотерапии тамоксифеном.
Роль ингибиторов ароматазы на длительные сроки, которые почти всем хороши, за исключением остеопороза (и по переносимости, и по эффективности): мы видим, что при адъювантной терапии ингибиторами ароматазы, в первую очередь нестероидными (летрозол и анастрозол) - 3,9% снижения рецидивов к 8 годам. Но если мы посмотрим по выживаемости, то тут уже нет статистически достоверной разницы. В общем, это и понятно. Женщины с гормонозависимым раком молочной железы, спрогрессировав, чаще всего в кости, в дальнейшем получают одну, вторую, третью линию гормонотерапии и имеют большую вероятность прожить даже и 5 лет, невзирая на метастатический процесс. Поэтому общая выживаемость у них сбалансирована. Но безрецидивная выживаемость снижается с назначением ингибиторов ароматазы, особенно это касается постменопаузальных женщин.
Вопрос. Можем ли мы использовать подавление или кастрацию плюс ингибиторы, минуя тамоксифен?
Да, мы можем это использовать. Этот вопрос на всю популяцию женщин решен пока таким образом, что тамоксифен нисколько не хуже, чем ингибиторы ароматазы. При этом нужно учитывать, что все исследования по адъювантной терапии были начаты давно, а сегодня рак молочной железы - это огромная гетерогенная группа, подгруппы которой были выделены буквально за последние 3-4 года. Таким образом, сегодня мы транслируем результаты исследований 10-летней давности на наши новые знания, которые есть сегодня по подгруппам рака молочной железы. И если мы говорим о молодых женщинах, которые получали адъювантную гормонотерапию, то здесь огромную роль играет химиотерапия. Химиотерапию получает подавляющее большинство женщин, особенно младше 50 лет.
Химиотерапия вызывает кастрацию. Влияние процесса кастрации с помощью золадекса или овариоэктомии перекрывает ту возможную позитивную роль ингибитора ароматазы, которая заложена в их структуру. Но при этом, если речь идет о HER-позитивном, гормонопозитивном раке молочной железы (так называемом люминальном типе В HER-позитивном), то здесь, скорее всего, роль ингибиторов ароматазы намного выше, чем роль тамоксифена. А если мы говорим о люминальном типе А, или люминальном типе В HER-негативном, то здесь такой существенной разницы в адъюванте между тамоксифеном и ингибиторами ароматазы нет.
Рассмотрим мета-анализ применения выключения яичников: тамоксифен против комбинации тамоксифена и выключения яичников с помощью лекарств. Мы видим, что практически нет статистически достоверной разницы с точки зрения снижения рецидива. Точнее, она присутствует, но в дальнейшем нивелируется. А в выживаемости разницы нет. Поэтому у молодых женщин (с HER-люминальным типом А или люминальным типом В HER2-негативный вариант) вполне допустимо назначение монотерапии тамоксифеном без выключения яичников, именно в адъюванте гормонотерапии. Хотя там есть проблемы осложнений. Но это уже другой вопрос. Речь идет об эффективности.
Что мы имеем в совокупности? Ингибитор ароматазы в адъюванте снижает частоту рецидива, но не влияет на выживаемость. Роль подавления яичников остается неясной, к сожалению. И выигрыш подавления яичников в применении у больных с метастазами есть, скорей всего, но ни одно из исследований при этом не показало увеличение выживаемости. Время прогрессирования улучшается, но выживаемость остается прежней. Мы видим, сколько существует методов, но насколько они не абсолютны.
Вот мы определяем ИГХ, степень экспрессии эстрогена/прогестерона. Наилучшая выживаемость прослеживается там, где имеется максимальное число баллов (сильная экспрессия) на фоне гормонотерапии. И наоборот: минимальное число баллов (низкая экспрессия эстрогена/прогестерона) - худшая выживаемость. По сути, эта группа гормонорефрактерных женщин; мы считаем этих женщин гормонопозитивными, но даже внутри группы гормонопозитивных существует разница в зависимости от экспрессии гормоно. Поэтому мы просим наших патологоанатомов не просто определить, гормонопозитивная или гормононегативная пациентка, а назвать процентное сотношение, чтобы мы могли рассчитывать на что-то. Если речь идет о 3, 4 баллов, то роль гормонотерапии незначительна. И, наоборот, в случае 7-8 баллов основной упор должен быть сделан на гормонотерапию. Вообще, сейчас опухоль считается гормонозависимой, если хотя бы одна клетка - гормонозависимая, но при этом ее роль, по всей видимости, небольшая.
Гетерогенность рака молочной железы колоссальна. Существует метод Oncotype DX-21, при котором смотрится 21 ген и выбирается наилучшая прогностическая группа для ранних раков молочной железы в зависимости от баллов. Если низкая вероятность по этим генам, то вероятность развития рецидива очень мала. Самая интересная группа больных - для которых нужно определить: делать пациентке химиотерапию или нет? В этом случае, роль метода определения экспрессии генов огромна, хотя исследование недешевое. В нашей стране данная методика еще не применяется, но предполагается, что этот метод будут регистрировать, и мы сможем применять его для отдельной категории больных.
О маркере Ki67
Обратимся к маркеру Кi67. Это четвертый маркер после ER, PR и HER, с помощью которого определяется тактика лечения. Пороговое значение, с которого идет выбор люминального типа А или В рака молочной железы, - 13,25%. Благодаря многим исследованиям был найден этот уровень, начиная с которого можно определить, вялотекущий это рак или более агрессивный. Но этот метод требует очень качественной патанатомии, потому что существует внутриопухолевая гетерогенность по Кi67. То есть, одна ткань мало экспрессирует, а отдельные участки - много. И тогда патологоанатомы должны предупредить, что есть гетерогенность, и, учитывая, что опухоль имеет активные субклоны, больная может рецидивировать агрессивным вариантом опухоли, не получив адъювантную химиотерапию.
Другая великолепная, интересная идея, которая скоро будет внедрена в жизнь, основана на измерении падения Кi67 после назначения неадъювантной гормонотерапии. Есть больные, у которых патоморфоза (изменение опухоли под влиянием лечения) никогда не добьешься, а именно он является интегральным показателем для оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии. При люминальных типах А и В патоморфоз редок, а при этом эти женщины живут долго и живут хорошо. Назначать им неоадъювантную терапию или нет? И если назначать, то какую? Как оценить роль химиотерапии или гормонотерапии в этом случае?
Было доказано, что если больным с гормонопозитивным раком молочной железы назначать в неоадъюванте гормонотерапию, то через 2 недели по биопсии можно посмотреть, как снижается Кi67. Если он снижается хорошо, то у этих женщин блестящая безрецидивная выживаемость. И наоборот: если он снижается плохо, остается высоким после неоадъювантной гормонотерапии, то тогда эти женщины нуждаются в химиотерапии, так как гормонотерапия не будет столь эффективной, а значит, выживаемости будет плохой.
Мы сегодня получаем метод, который позволит в будущем определить - всего за 2 недели терапии! - нужна ли гормонотерапия, насколько она эффективна в этой популяции и нужна ли пациенткам химиотерапия. Благодаря одному маркеру Кi67. При значениях 40% - 10% - отлично, 40% - 30% - переходим на неоадъювантную химиотерапию. Я попробовал тактику лечения на одной пациентке и получил потрясающее движение маркера, что коррелировало с великолепным уходом первичной опухоли с 3 до 1,5 см буквально за 1 месяц лечения.
О золедроновой кислоте (Зомете) как профилактике рецидивов
Теперь несколько исследований, посвященных роли бисфосфонатов, в первую очередь золедроновой кислоты в адъювантной терапии. Вопрос: нужны бисфосфонаты или нет? Обратимся к первому австрийскому исследованию, где 1800 женщин были рандомизированы в 4 группы: тамоксифен, анастразол, тамоксифен плюс золедроновая кислота раз в полгода и анастразол раз в полгода. Надо сказать, что между вариантами гормонотерапии у женщин в пременопаузе разницы нет. А вот с точки зрения назначения золедроновой кислоты разница существует.
Исследование показало, повышается безрецидивная выживаемость у женщин, которым назначалась золедроновая кислота в адъювантной терапии (независимо от гормонотерапии, которую получает женщина). И имеется тенденция в улучшении общей выживаемости у женщин, которые получали золедроновую кислоту. Там, где не было золедроновой кислоты, больше отдаленных метастазов, больше местных рецидивов.
Золедроновая кислота действует на кости, а у больных снижается риск развития местных рецидивов. Фантастическая вещь. Скорее всего, костный мозг является тем депо, в котором есть раковые клетки, которые сохраняются, потом уплывают назад в стволовые клетки, и возвращаются в то место, где была проведена операция, вызывая тем самым местный рецидив. По этому поводу был блестящий доклад несколько лет назад о том, что стволовые клетки РМЖ уплывают из молочной железы, циркулируют по организму и не имея возможности развить метастаз где-либо, кроме как в молочной железе, возвращаются назад, в молочную железу. Поэтому зачастую мы имеем мультицентричный рост, местные рецидивы из циркулирующих опухолевых клеток.
Комментарий: Много лет назад в институте Герцена была защищена кандидатская диссертация. Диссертант тогда еще много лет назад сказал, что если вы сделали операцию и она вам кажется не радикальной по материалу, не надо спешить со второй операцией. Клетки вернутся, будет рецидив, и только тогда можно будет делать радикальную мастэктомию.
Рассмотрим влияние возраста. У женщин моложе 40 лет добавление золедроновой кислоты не дает эффекта. А у женщин старше 40 - дает. И имеется статистическая достоверность. Не каждой женщине это нужно. Количество рецидивов и метастазов 90 на 690 женщин без золедроновой кислоты, и на целую треть меньше - с золедроновой кислотой. Повторю, это все женщины с очень ранними раками: первая и ранняя вторая без метастазов в лимфатические узлы. Таким образом, мы имеем снижение риска, значимое увеличение общей выживаемости, особенно у женщин младше 40 лет.
Второе исследование на тему времени назначения золедроной кислоты. Сразу или может быть потом, когда мы назначаем адъювант? Назначать нужно сразу, то есть когда вы назначаете гормонотерапию, не надо откладывать назначение золедроновой кислоты, если вы в принципе собираетесь это делать. Раннее назначение золедроновой кислоты снижает риск развития отдаленных и местных рецидивов. И конечно, в первую очередь в костях - 24 против 14, в лимфатические узлы - 11 против 5 там, где назначается сразу.
Немедленное назначение золедроновой кислоты увеличивает выживаемость без прогрессирования через 5 лет. И результаты соответствуют предыдущему австрийскому исследованию.
Если мы посмотрим все три крупных исследования о роли золедроновой кислоты, то они все оказались позитивными на очень большой популяции. То есть нам ничего не будет мешать внедрению в клиническую практику назначение золедроновой кислоты на фоне адъювантной гормонотерапии у женщин с раком молочной железы. Это дешевый метод, при этом вводить золедроновую кислоту надо раз в полгода. То есть это доступное лечение для наших больных, один из путей снижения рецидивов и метастазов.
О результатах клинических исследований
Рассмотрим великолепное исследование Bolero-2 среди больных метастатическим раком молочной железы, гормонозависимым, которые ранее получали анастразол или летрозол, то есть нестероидные ингибиторы ароматазы. Они получали экземестан (так называемый аромазин), и эверолимус против плацебо. Женщины были уже здорово пролечены. Они уже получали гормонотерапию в адъюванте, большинство из них - химиотерапию. Количество линий гормонотерапии и химиотерапии более трех было у более чем половины женщин.
Результаты исследования таковы. Добавление эверолимуса к экземестану увеличивает выживаемость без прогрессирования более чем в 2 раза. По оценке центральной лаборатории данные впечатляют еще больше: 11 месяцев против 4 месяцев практически во всех подгруппах, независимо от того, были ли висцеральные метастазы, ранняя гормоночувствительность, химиотерапия или прогестероновый статус. Эверолимус у гормонорефрактерных больных значительно улучшает эффективность лечения.
Еще одна интересная вещь - комбинированная гормонотерапия. Сегодня почти все врачи отказались от комбинированной гормонотерапии, сочтя ее малооправданной. А вот исследование анастразол против анастразол + фазлодекс. Медиана общей выживаемости и медиана времени без прогрессирования статистически достоверно улучшаются в комбинации. Особенно у больных, у которых не было предшествующей терапии тамоксифеном. Результат - 12 месяцев против 17 месяцев. Удлиняется общая выживаемость больных - то, что вообще редко в каком исследовании удается добиться. Вроде бы комбинация двух гормонопрепаратов, но она имеет право на жизнь, она может работать.
Теперь переходим к химиотерапии. Обратимся к фантастическому немецкому исследованию, посвященному неоадъювантной терапии. Расскажу суть этого исследования. Больные с местно-распространенным раком молочной железы получали химиотерапию TAC. Далее по УЗИ смотрели, есть ответ или нет, полная или частичная ремиссия. И если ответ был, то дальше женщины получали либо еще 4 курса TAC, либо еще 6 курсов TAC перед операцией. Если у женщин не было ответа, то они получала либо ту же самую терапию, то есть еще 4 курса TAC, либо переходили на комбинацию навельбин плюс капецитабин (кселода), и далее следовала операция.
Посмотрим, что получилось по патоморфозам. В группе у тех, где был ответ, 20% полных ответов по самым жестким критериям, когда нет даже резидуальной опухоли in situ. Там есть несколько различных вариантов критериев: допускают ли наличие резидуальной опухоли in situ, лимфатических узлов или только смотрят патоморфоз первичной опухоли. И самый жесткий критерий - тотальный патоморфоз. В группе у тех, у кого не было ответа, процент полных патоморфозов очень мал - 5-6%.
Теперь, что касается выживаемости больных, которые ответили на терапию и которые перешли на терапию в зависимости от ответа после 2 циклов химиотерапии. Те больные, которым делалось больше курсов химиотерапии, ответили на нее, их кривая выживаемости лучше, чем у тех больных, которые получили запланированные 6 циклов химиотерапии. То есть 8 циклов лучше, чем 6 циклов для тех, у кого есть ответ на терапию. То есть химиотерапия как бы додавливает опухолевый клон.
У тех, кто не ответил на терапию (у кого был переход на другую терапию). Комбинация 2 TAC и переход на кселоду+навельбин лучше, чем этим больным оставить схему TAC, если они не отреагировали после 2 циклов терапии. Можно увидеть, насколько статистически достоверна эта информация. То есть если после 2 циклов больная не отвечает на самую жесткую имеющуюся терапию, то результаты лечения можно улучшить переходом на комбинацию капецитабин плюс навельбин .
Рассмотрим подтипы рака молочной железы в исследовании. Где-то 35% женщин было с люминальным типом А, 13% - люминальный В, HER-негативный, 17% - люминальный тип В, HER-позитивный. Это без герцептивной терапии. HER-позитивных больных с гормононегативным было 10-11%, трипл-негативных - 20-23%.
Посмотрим на частоту полных патоморфозов. При HER-позитивном нелюминальном типе гормононегативном почти 27% полных патоморфозов, и больше 30% у трипл-негативного рака. У люминального А всего 5% полных патоморфозов, люминальный В HER-позитивный - чуть меньше 10%, а люминальный В HER-негативный - около 20% полных патоморфозов.
Теперь посмотрим люминальный тип А и наличие патоморфоза - как он отражался на лечении. Что был у больной полный патоморфоз, что не был, учитывая, что они так редки, по всей видимости, роли патоморфоза нет. А вот перейдя на другую терапию, и проводяее в зависимости от эффекта, мы повышаем шансы женщины с местнораспространенным люминальным типом А рака молочной железы на позитивный ответ. То есть для этой женщины более важно поменять терапию, чем пытаться выдавить патоморфоз химиотерапевтически.
Для женщин с люминальным В HER-негативном видом и патоморфоз имеет значение, и тактика лечения. В случае если добились блестящего патоморфоза, выживаемость отличная, не добились - плохая. А если после 2 курсов химиотерапии эффекта по УЗИ не видим, и мы перешли на другую химиотерапию, то мы увидим эффект. И эти пациентки лучше живут, чем те женщины, которым мы оставили терапию без изменения, не видя эффекта после 2 циклов химиотерапии, хотя бы по данным УЗИ.
Люминальный В HER-позитивный на патоморфозы не очень среагировал, а при этом в зависимости от смены терапии есть польза.
HER-позитивный нелюминальный тип A - наиболее агрессивный, гормононегативный, HER-позитивный рак молочной железы. Патоморфозы имеют колоссальное значение, а вот переход на другую терапию почти не влияет. То есть даже ты меняешь терапию, но если нет патоморфоза, прогноз у них все равно плохой.
И та же самая картина у больных с трипл-негативным раком, при наличии патоморфоза - блестящие результаты, а отсутствие патоморфоза - результаты отвратительные. При этом что меняешь терапию, что не меняешь, результаты плохие.
Мы сегодня имеем (хотя бы как идею) - подход в изменении терапии в зависимости от клинического ответа. Но при этом мы должны себе представлять, c каким из вариантов рака молочной железы мы имеем дело. Если мы имеем дело с менее агрессивной формой рака молочной железы, люминальным типом рака, то здесь изменение терапии имеет смысл. Но если мы имеем пациента с HER-позитивным раком молочной железы, нелюминальным, базальным, трипл-негативным, то преимуществ от смены химиотерапии, к сожалению, нет. А сам по себе полный патоморфоз, конечно, играет огромную роль именно в группе агрессивных вариантов опухоли, но играет низкую роль в группе вялотекущих форм.
Немцами был представлен мета-анализ неоадъювантных исследований HER-позитивного рака молочной железы (более 6000 больных). Причем они делили их на различные подгруппы: сравнили HER-негативных больных, HER-позитивных без трастузумаба и HER-позитивных с трастузумабом. Исследование проводилось по патоморфозам, наличию рецепторов и выживаемости.
Вообще, мета-анализ обладает колоссальной статистической достоверностью. Результаты таковы. У HER-негативных больных - полных ответов где-то в районе 15%, у HER2-позитивных без трастузумаба - 17%. Добавление трастузумаба делает вероятность полных ответов по старым, жестким критериям 27,3%.
Рассмотрим выживаемость в трех подгруппах. Худшая подгруппа - HER-позитивная без трастузумаба, а наилучшая - HER-позитивная с трастузумабом. А HER-негативная оказывается где-то посередине и с точки зрения выживаемости без прогрессирования, и с точки зрения общей выживаемости.
Общая картина такова. Добавление трастузумаба улучшает результаты даже в группе без патоморфоза, хотя и не столь значительно, но фантастически - в группе, у которых есть патоморфоз на фоне терапии трастузумабом. Мы можем еще 10-15% больных вытащить в полный патоморфоз и улучшить их потенциальные результаты лечения.
Анализ по полным патоморфозам показывает, что с наличием трастузумаба результаты наилучшие, а без него - результаты наихудшие, даже в группе больных с полным патоморфозом.
Таким образом, у больных, которые получают трастузумаб, патоморфоз бывает намного чаще, то есть проведение неоадъювантной терапии этим больным оправдано. Выживаемость без прогрессирования значимо выше у больных с полным патоморфозом, независимо от того, как вы больных лечили. У ответивших пациентов общая выживаемость выше при применении трастузумаба, чем у пациентов без трастузумаба. И при этом у HER2-позитивных гормононегативных больных выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость выше, чем у пациентов HER-позитивных, которые не получали трастузумаб и HER-негативных больных. То есть сегодня HER-позитивные больные даже лучше в какой-то степени, чем HER-негативные больные, но если они получают трастузумаб. То есть он является своего рода таким эквалайзером, выправлятелем результата, если он применяется у больных с HER-позитивной опухолью.
Окончание доклада лежит тут.
На ютьюбе уже довольно долго лежит доклад Д.Л. Строяковского, продвинутого химиотерапевта из 62-й больницы в Красногорске. Доклад по итогам онкологического конгресса в Сан-Антонио в 2012 году. Судя по видео, доклад читается для практикующих врачей, которые в Сан-Антонио не были, но хотят всё знать, что не может не радовать. Председательствует уважаемый Эдуард Кузьмич Возный (он ведь?), президент Московского общества химиотерапевтов.
Я решила расшифровать эту запись и перевести в читабельный вид, потому что просмотреть её не у всех хватит времени (все-таки полтора часа), а почитать между делом может быть полезно. Там подавляющую часть времени речь идет о РМЖ, чуть-чуть есть про легкие, почки и желудок. Я взяла только часть про РМЖ, потому что в теме и меньше боялась ошибиться при расшифровке. Всё-таки устная речь, оговорки, легко можно что-то перепутать. Причесала немного. Велкам, кому надо. Если кто-то заметит неточности, буду рада узнать о них и поправить.
Запись слишком большая, поэтому будет две части.
PS. Вообще месяц назад закончился очередной, новый конгресс в Сан-Антонио 2013, по нему чуть позже напишу что смогу.
Основное, на мой взгляд, движение вперед происходит в лечении рака молочной железы, по крайней мере, в этом году [2012]. В лечении желудочно-кишечных раков тоже есть определенные интересные вещи, но они менее существенные для нашей рутинной жизни. Там есть только один аспект, который мне кажется реально интересным, в какой-то степени прорывным, о котором стоит доложить. Что касается других локализаций, там, в общем, всё находится на одном уровне.
По раку молочной железы существует много интересных направлений в отношении гормонотерапии, химиотерапии, адъювантной и неадъювантной терапии, терапии метастатического рака.
О гормонотерапии
Был доклад, посвященный гормонотерапии вообще, ее роли в жизни, в том числе адъювантной первичной гормонотерапии. На слайде представлены 15-летние данные мета-анализа адъювантной терапии тамоксифеном по сравнению с контролем (то есть «ничегонеделанием») при гормонопозитивном раке молочной железы. Мы четко видим, что гормонотерапия приносит колоссальную пользу женщинам с гормонозависимым раком молочной железы. Выигрыш с точки зрения достижения прогрессирования - 14% и 9% на всю популяцию. Это огромные цифры! Каждая 10-я женщина спасена благодаря применению адъювантной гормонотерапии тамоксифеном.
Роль ингибиторов ароматазы на длительные сроки, которые почти всем хороши, за исключением остеопороза (и по переносимости, и по эффективности): мы видим, что при адъювантной терапии ингибиторами ароматазы, в первую очередь нестероидными (летрозол и анастрозол) - 3,9% снижения рецидивов к 8 годам. Но если мы посмотрим по выживаемости, то тут уже нет статистически достоверной разницы. В общем, это и понятно. Женщины с гормонозависимым раком молочной железы, спрогрессировав, чаще всего в кости, в дальнейшем получают одну, вторую, третью линию гормонотерапии и имеют большую вероятность прожить даже и 5 лет, невзирая на метастатический процесс. Поэтому общая выживаемость у них сбалансирована. Но безрецидивная выживаемость снижается с назначением ингибиторов ароматазы, особенно это касается постменопаузальных женщин.
Вопрос. Можем ли мы использовать подавление или кастрацию плюс ингибиторы, минуя тамоксифен?
Да, мы можем это использовать. Этот вопрос на всю популяцию женщин решен пока таким образом, что тамоксифен нисколько не хуже, чем ингибиторы ароматазы. При этом нужно учитывать, что все исследования по адъювантной терапии были начаты давно, а сегодня рак молочной железы - это огромная гетерогенная группа, подгруппы которой были выделены буквально за последние 3-4 года. Таким образом, сегодня мы транслируем результаты исследований 10-летней давности на наши новые знания, которые есть сегодня по подгруппам рака молочной железы. И если мы говорим о молодых женщинах, которые получали адъювантную гормонотерапию, то здесь огромную роль играет химиотерапия. Химиотерапию получает подавляющее большинство женщин, особенно младше 50 лет.
Химиотерапия вызывает кастрацию. Влияние процесса кастрации с помощью золадекса или овариоэктомии перекрывает ту возможную позитивную роль ингибитора ароматазы, которая заложена в их структуру. Но при этом, если речь идет о HER-позитивном, гормонопозитивном раке молочной железы (так называемом люминальном типе В HER-позитивном), то здесь, скорее всего, роль ингибиторов ароматазы намного выше, чем роль тамоксифена. А если мы говорим о люминальном типе А, или люминальном типе В HER-негативном, то здесь такой существенной разницы в адъюванте между тамоксифеном и ингибиторами ароматазы нет.
Рассмотрим мета-анализ применения выключения яичников: тамоксифен против комбинации тамоксифена и выключения яичников с помощью лекарств. Мы видим, что практически нет статистически достоверной разницы с точки зрения снижения рецидива. Точнее, она присутствует, но в дальнейшем нивелируется. А в выживаемости разницы нет. Поэтому у молодых женщин (с HER-люминальным типом А или люминальным типом В HER2-негативный вариант) вполне допустимо назначение монотерапии тамоксифеном без выключения яичников, именно в адъюванте гормонотерапии. Хотя там есть проблемы осложнений. Но это уже другой вопрос. Речь идет об эффективности.
Что мы имеем в совокупности? Ингибитор ароматазы в адъюванте снижает частоту рецидива, но не влияет на выживаемость. Роль подавления яичников остается неясной, к сожалению. И выигрыш подавления яичников в применении у больных с метастазами есть, скорей всего, но ни одно из исследований при этом не показало увеличение выживаемости. Время прогрессирования улучшается, но выживаемость остается прежней. Мы видим, сколько существует методов, но насколько они не абсолютны.
Вот мы определяем ИГХ, степень экспрессии эстрогена/прогестерона. Наилучшая выживаемость прослеживается там, где имеется максимальное число баллов (сильная экспрессия) на фоне гормонотерапии. И наоборот: минимальное число баллов (низкая экспрессия эстрогена/прогестерона) - худшая выживаемость. По сути, эта группа гормонорефрактерных женщин; мы считаем этих женщин гормонопозитивными, но даже внутри группы гормонопозитивных существует разница в зависимости от экспрессии гормоно. Поэтому мы просим наших патологоанатомов не просто определить, гормонопозитивная или гормононегативная пациентка, а назвать процентное сотношение, чтобы мы могли рассчитывать на что-то. Если речь идет о 3, 4 баллов, то роль гормонотерапии незначительна. И, наоборот, в случае 7-8 баллов основной упор должен быть сделан на гормонотерапию. Вообще, сейчас опухоль считается гормонозависимой, если хотя бы одна клетка - гормонозависимая, но при этом ее роль, по всей видимости, небольшая.
Гетерогенность рака молочной железы колоссальна. Существует метод Oncotype DX-21, при котором смотрится 21 ген и выбирается наилучшая прогностическая группа для ранних раков молочной железы в зависимости от баллов. Если низкая вероятность по этим генам, то вероятность развития рецидива очень мала. Самая интересная группа больных - для которых нужно определить: делать пациентке химиотерапию или нет? В этом случае, роль метода определения экспрессии генов огромна, хотя исследование недешевое. В нашей стране данная методика еще не применяется, но предполагается, что этот метод будут регистрировать, и мы сможем применять его для отдельной категории больных.
О маркере Ki67
Обратимся к маркеру Кi67. Это четвертый маркер после ER, PR и HER, с помощью которого определяется тактика лечения. Пороговое значение, с которого идет выбор люминального типа А или В рака молочной железы, - 13,25%. Благодаря многим исследованиям был найден этот уровень, начиная с которого можно определить, вялотекущий это рак или более агрессивный. Но этот метод требует очень качественной патанатомии, потому что существует внутриопухолевая гетерогенность по Кi67. То есть, одна ткань мало экспрессирует, а отдельные участки - много. И тогда патологоанатомы должны предупредить, что есть гетерогенность, и, учитывая, что опухоль имеет активные субклоны, больная может рецидивировать агрессивным вариантом опухоли, не получив адъювантную химиотерапию.
Другая великолепная, интересная идея, которая скоро будет внедрена в жизнь, основана на измерении падения Кi67 после назначения неадъювантной гормонотерапии. Есть больные, у которых патоморфоза (изменение опухоли под влиянием лечения) никогда не добьешься, а именно он является интегральным показателем для оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии. При люминальных типах А и В патоморфоз редок, а при этом эти женщины живут долго и живут хорошо. Назначать им неоадъювантную терапию или нет? И если назначать, то какую? Как оценить роль химиотерапии или гормонотерапии в этом случае?
Было доказано, что если больным с гормонопозитивным раком молочной железы назначать в неоадъюванте гормонотерапию, то через 2 недели по биопсии можно посмотреть, как снижается Кi67. Если он снижается хорошо, то у этих женщин блестящая безрецидивная выживаемость. И наоборот: если он снижается плохо, остается высоким после неоадъювантной гормонотерапии, то тогда эти женщины нуждаются в химиотерапии, так как гормонотерапия не будет столь эффективной, а значит, выживаемости будет плохой.
Мы сегодня получаем метод, который позволит в будущем определить - всего за 2 недели терапии! - нужна ли гормонотерапия, насколько она эффективна в этой популяции и нужна ли пациенткам химиотерапия. Благодаря одному маркеру Кi67. При значениях 40% - 10% - отлично, 40% - 30% - переходим на неоадъювантную химиотерапию. Я попробовал тактику лечения на одной пациентке и получил потрясающее движение маркера, что коррелировало с великолепным уходом первичной опухоли с 3 до 1,5 см буквально за 1 месяц лечения.
О золедроновой кислоте (Зомете) как профилактике рецидивов
Теперь несколько исследований, посвященных роли бисфосфонатов, в первую очередь золедроновой кислоты в адъювантной терапии. Вопрос: нужны бисфосфонаты или нет? Обратимся к первому австрийскому исследованию, где 1800 женщин были рандомизированы в 4 группы: тамоксифен, анастразол, тамоксифен плюс золедроновая кислота раз в полгода и анастразол раз в полгода. Надо сказать, что между вариантами гормонотерапии у женщин в пременопаузе разницы нет. А вот с точки зрения назначения золедроновой кислоты разница существует.
Исследование показало, повышается безрецидивная выживаемость у женщин, которым назначалась золедроновая кислота в адъювантной терапии (независимо от гормонотерапии, которую получает женщина). И имеется тенденция в улучшении общей выживаемости у женщин, которые получали золедроновую кислоту. Там, где не было золедроновой кислоты, больше отдаленных метастазов, больше местных рецидивов.
Золедроновая кислота действует на кости, а у больных снижается риск развития местных рецидивов. Фантастическая вещь. Скорее всего, костный мозг является тем депо, в котором есть раковые клетки, которые сохраняются, потом уплывают назад в стволовые клетки, и возвращаются в то место, где была проведена операция, вызывая тем самым местный рецидив. По этому поводу был блестящий доклад несколько лет назад о том, что стволовые клетки РМЖ уплывают из молочной железы, циркулируют по организму и не имея возможности развить метастаз где-либо, кроме как в молочной железе, возвращаются назад, в молочную железу. Поэтому зачастую мы имеем мультицентричный рост, местные рецидивы из циркулирующих опухолевых клеток.
Комментарий: Много лет назад в институте Герцена была защищена кандидатская диссертация. Диссертант тогда еще много лет назад сказал, что если вы сделали операцию и она вам кажется не радикальной по материалу, не надо спешить со второй операцией. Клетки вернутся, будет рецидив, и только тогда можно будет делать радикальную мастэктомию.
Рассмотрим влияние возраста. У женщин моложе 40 лет добавление золедроновой кислоты не дает эффекта. А у женщин старше 40 - дает. И имеется статистическая достоверность. Не каждой женщине это нужно. Количество рецидивов и метастазов 90 на 690 женщин без золедроновой кислоты, и на целую треть меньше - с золедроновой кислотой. Повторю, это все женщины с очень ранними раками: первая и ранняя вторая без метастазов в лимфатические узлы. Таким образом, мы имеем снижение риска, значимое увеличение общей выживаемости, особенно у женщин младше 40 лет.
Второе исследование на тему времени назначения золедроной кислоты. Сразу или может быть потом, когда мы назначаем адъювант? Назначать нужно сразу, то есть когда вы назначаете гормонотерапию, не надо откладывать назначение золедроновой кислоты, если вы в принципе собираетесь это делать. Раннее назначение золедроновой кислоты снижает риск развития отдаленных и местных рецидивов. И конечно, в первую очередь в костях - 24 против 14, в лимфатические узлы - 11 против 5 там, где назначается сразу.
Немедленное назначение золедроновой кислоты увеличивает выживаемость без прогрессирования через 5 лет. И результаты соответствуют предыдущему австрийскому исследованию.
Если мы посмотрим все три крупных исследования о роли золедроновой кислоты, то они все оказались позитивными на очень большой популяции. То есть нам ничего не будет мешать внедрению в клиническую практику назначение золедроновой кислоты на фоне адъювантной гормонотерапии у женщин с раком молочной железы. Это дешевый метод, при этом вводить золедроновую кислоту надо раз в полгода. То есть это доступное лечение для наших больных, один из путей снижения рецидивов и метастазов.
О результатах клинических исследований
Рассмотрим великолепное исследование Bolero-2 среди больных метастатическим раком молочной железы, гормонозависимым, которые ранее получали анастразол или летрозол, то есть нестероидные ингибиторы ароматазы. Они получали экземестан (так называемый аромазин), и эверолимус против плацебо. Женщины были уже здорово пролечены. Они уже получали гормонотерапию в адъюванте, большинство из них - химиотерапию. Количество линий гормонотерапии и химиотерапии более трех было у более чем половины женщин.
Результаты исследования таковы. Добавление эверолимуса к экземестану увеличивает выживаемость без прогрессирования более чем в 2 раза. По оценке центральной лаборатории данные впечатляют еще больше: 11 месяцев против 4 месяцев практически во всех подгруппах, независимо от того, были ли висцеральные метастазы, ранняя гормоночувствительность, химиотерапия или прогестероновый статус. Эверолимус у гормонорефрактерных больных значительно улучшает эффективность лечения.
Еще одна интересная вещь - комбинированная гормонотерапия. Сегодня почти все врачи отказались от комбинированной гормонотерапии, сочтя ее малооправданной. А вот исследование анастразол против анастразол + фазлодекс. Медиана общей выживаемости и медиана времени без прогрессирования статистически достоверно улучшаются в комбинации. Особенно у больных, у которых не было предшествующей терапии тамоксифеном. Результат - 12 месяцев против 17 месяцев. Удлиняется общая выживаемость больных - то, что вообще редко в каком исследовании удается добиться. Вроде бы комбинация двух гормонопрепаратов, но она имеет право на жизнь, она может работать.
Теперь переходим к химиотерапии. Обратимся к фантастическому немецкому исследованию, посвященному неоадъювантной терапии. Расскажу суть этого исследования. Больные с местно-распространенным раком молочной железы получали химиотерапию TAC. Далее по УЗИ смотрели, есть ответ или нет, полная или частичная ремиссия. И если ответ был, то дальше женщины получали либо еще 4 курса TAC, либо еще 6 курсов TAC перед операцией. Если у женщин не было ответа, то они получала либо ту же самую терапию, то есть еще 4 курса TAC, либо переходили на комбинацию навельбин плюс капецитабин (кселода), и далее следовала операция.
Посмотрим, что получилось по патоморфозам. В группе у тех, где был ответ, 20% полных ответов по самым жестким критериям, когда нет даже резидуальной опухоли in situ. Там есть несколько различных вариантов критериев: допускают ли наличие резидуальной опухоли in situ, лимфатических узлов или только смотрят патоморфоз первичной опухоли. И самый жесткий критерий - тотальный патоморфоз. В группе у тех, у кого не было ответа, процент полных патоморфозов очень мал - 5-6%.
Теперь, что касается выживаемости больных, которые ответили на терапию и которые перешли на терапию в зависимости от ответа после 2 циклов химиотерапии. Те больные, которым делалось больше курсов химиотерапии, ответили на нее, их кривая выживаемости лучше, чем у тех больных, которые получили запланированные 6 циклов химиотерапии. То есть 8 циклов лучше, чем 6 циклов для тех, у кого есть ответ на терапию. То есть химиотерапия как бы додавливает опухолевый клон.
У тех, кто не ответил на терапию (у кого был переход на другую терапию). Комбинация 2 TAC и переход на кселоду+навельбин лучше, чем этим больным оставить схему TAC, если они не отреагировали после 2 циклов терапии. Можно увидеть, насколько статистически достоверна эта информация. То есть если после 2 циклов больная не отвечает на самую жесткую имеющуюся терапию, то результаты лечения можно улучшить переходом на комбинацию капецитабин плюс навельбин .
Рассмотрим подтипы рака молочной железы в исследовании. Где-то 35% женщин было с люминальным типом А, 13% - люминальный В, HER-негативный, 17% - люминальный тип В, HER-позитивный. Это без герцептивной терапии. HER-позитивных больных с гормононегативным было 10-11%, трипл-негативных - 20-23%.
Посмотрим на частоту полных патоморфозов. При HER-позитивном нелюминальном типе гормононегативном почти 27% полных патоморфозов, и больше 30% у трипл-негативного рака. У люминального А всего 5% полных патоморфозов, люминальный В HER-позитивный - чуть меньше 10%, а люминальный В HER-негативный - около 20% полных патоморфозов.
Теперь посмотрим люминальный тип А и наличие патоморфоза - как он отражался на лечении. Что был у больной полный патоморфоз, что не был, учитывая, что они так редки, по всей видимости, роли патоморфоза нет. А вот перейдя на другую терапию, и проводяее в зависимости от эффекта, мы повышаем шансы женщины с местнораспространенным люминальным типом А рака молочной железы на позитивный ответ. То есть для этой женщины более важно поменять терапию, чем пытаться выдавить патоморфоз химиотерапевтически.
Для женщин с люминальным В HER-негативном видом и патоморфоз имеет значение, и тактика лечения. В случае если добились блестящего патоморфоза, выживаемость отличная, не добились - плохая. А если после 2 курсов химиотерапии эффекта по УЗИ не видим, и мы перешли на другую химиотерапию, то мы увидим эффект. И эти пациентки лучше живут, чем те женщины, которым мы оставили терапию без изменения, не видя эффекта после 2 циклов химиотерапии, хотя бы по данным УЗИ.
Люминальный В HER-позитивный на патоморфозы не очень среагировал, а при этом в зависимости от смены терапии есть польза.
HER-позитивный нелюминальный тип A - наиболее агрессивный, гормононегативный, HER-позитивный рак молочной железы. Патоморфозы имеют колоссальное значение, а вот переход на другую терапию почти не влияет. То есть даже ты меняешь терапию, но если нет патоморфоза, прогноз у них все равно плохой.
И та же самая картина у больных с трипл-негативным раком, при наличии патоморфоза - блестящие результаты, а отсутствие патоморфоза - результаты отвратительные. При этом что меняешь терапию, что не меняешь, результаты плохие.
Мы сегодня имеем (хотя бы как идею) - подход в изменении терапии в зависимости от клинического ответа. Но при этом мы должны себе представлять, c каким из вариантов рака молочной железы мы имеем дело. Если мы имеем дело с менее агрессивной формой рака молочной железы, люминальным типом рака, то здесь изменение терапии имеет смысл. Но если мы имеем пациента с HER-позитивным раком молочной железы, нелюминальным, базальным, трипл-негативным, то преимуществ от смены химиотерапии, к сожалению, нет. А сам по себе полный патоморфоз, конечно, играет огромную роль именно в группе агрессивных вариантов опухоли, но играет низкую роль в группе вялотекущих форм.
Немцами был представлен мета-анализ неоадъювантных исследований HER-позитивного рака молочной железы (более 6000 больных). Причем они делили их на различные подгруппы: сравнили HER-негативных больных, HER-позитивных без трастузумаба и HER-позитивных с трастузумабом. Исследование проводилось по патоморфозам, наличию рецепторов и выживаемости.
Вообще, мета-анализ обладает колоссальной статистической достоверностью. Результаты таковы. У HER-негативных больных - полных ответов где-то в районе 15%, у HER2-позитивных без трастузумаба - 17%. Добавление трастузумаба делает вероятность полных ответов по старым, жестким критериям 27,3%.
Рассмотрим выживаемость в трех подгруппах. Худшая подгруппа - HER-позитивная без трастузумаба, а наилучшая - HER-позитивная с трастузумабом. А HER-негативная оказывается где-то посередине и с точки зрения выживаемости без прогрессирования, и с точки зрения общей выживаемости.
Общая картина такова. Добавление трастузумаба улучшает результаты даже в группе без патоморфоза, хотя и не столь значительно, но фантастически - в группе, у которых есть патоморфоз на фоне терапии трастузумабом. Мы можем еще 10-15% больных вытащить в полный патоморфоз и улучшить их потенциальные результаты лечения.
Анализ по полным патоморфозам показывает, что с наличием трастузумаба результаты наилучшие, а без него - результаты наихудшие, даже в группе больных с полным патоморфозом.
Таким образом, у больных, которые получают трастузумаб, патоморфоз бывает намного чаще, то есть проведение неоадъювантной терапии этим больным оправдано. Выживаемость без прогрессирования значимо выше у больных с полным патоморфозом, независимо от того, как вы больных лечили. У ответивших пациентов общая выживаемость выше при применении трастузумаба, чем у пациентов без трастузумаба. И при этом у HER2-позитивных гормононегативных больных выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость выше, чем у пациентов HER-позитивных, которые не получали трастузумаб и HER-негативных больных. То есть сегодня HER-позитивные больные даже лучше в какой-то степени, чем HER-негативные больные, но если они получают трастузумаб. То есть он является своего рода таким эквалайзером, выправлятелем результата, если он применяется у больных с HER-позитивной опухолью.
Окончание доклада лежит тут.