Эффективность вакцин от гриппа
Upd: Эта запись была обновлена 8 июля, 2020 года. Текст был частично исправлен или расширен. Картинки были сделаны для презентации на форуме "Ученые против мифов" 2020 года, дизайн организаторов форума.
И вот, наконец, добрались до измерения эффективности вакцин от гриппа.
Как я писал в прошлых постах, создание вакцины от гриппа каждый год делается по очень плотному расписанию. Поэтому в отличие от всех прочих вакцин, вакцину от гриппа FDA разрешает к применению не имея данных о ее эффективности - на тестирование эффективности каждый сезон просто нет времени. Вместо этого FDA указывает какие штаммы гриппа должны быть в вакцине, контролирует качество производства, требует демонстрации иммуногенности в животных и в людях, а также небольшого испытания безопасности в людях. Эффективность измеряется уже после того, как вакцину начинают применять. Безопасность отслеживают в течение всего сезона.
Обычно эффективность вакцин измеряется в слепых рандомизированных клинических испытаниях, в которые вовлекают волонтеров и потом случайно распределяют на испытательную и плацебо группы и подсчитывают количество инфекций в каждой. Для гриппа подобные испытания (в грипповый сезон) были бы не этичны. Поэтому эффективность вакцины измеряется в наблюдательных исследованиях.
Работают они так: В стране (речь идет о США) есть пять госпиталей, которые участвуют в этой программе. Каждый раз, когда к ним приходят люди с острой респираторной инфекцией, они берут у них образцы. Эти образцы тестируются примерно так же, как я описывал для ежегодных наблюдений за гриппом. Сначала определяется, болеет ли человек гриппом или чем-то еще, а потом вирус гриппа выделяют, типируют, и тестируют на антигенную схожесть с другими вирусами и с вакцинными штаммами. В дополнение к этому, собирают информацию о том, вакцинировался ли человек в этот сезон от гриппа.
Элегантность подхода заключается в следующем (следите внимательно): Те люди, которые были продиагностированы как не имеющие грипп, являются контрольной группой. Поскольку далеко не все люди вакцинируются от гриппа, то эта группа позволяет приблизительно измерить, какой процент людей в данном конкретном месте в данный конкретный сезон вакцинировались от гриппа. В среднем для США это 44%, поэтому возьмем эту цифру для примера.
Теперь мы смотрим на людей с диагностированным гриппом и спрашиваем - а сколько вакцинированных среди них? Если тоже 44%, как в контрольной группе, это означает, что вакцина совершенно не эффективна. Если же среди них вообще нет вакцинированных, то это означает, что вакцина эффективна на 100% (вакцинированные не заболели и не пришли в госпиталь). Обычно, конечно, результат лежит где-то между этими двумя крайностями и с помощью специальных стат-методов можно получить оценку эффективности вакцинации и доверительный интервал вокруг этой оценки. Например если вакцина эффективна на 50%, то среди людей с гриппом вакцинированных будет в 2 раза меньше - 22%.
Заметьте, что эффективность вакцины таким образом измеряется не по предотвращению инфекции, а по предотвращению обращения в госпиталь. Об эффективности предотвращения инфекции мы по этим данным судить не можем (но, например, армия собирает данные по которым можно судить о предотвращении инфекции, и они в целом хорошо согласуются с данными CDC).
Подобный анализ можно сделать не просто для всех приходящих в больницы, но и для отдельных под-групп, вроде детей до 3 лет, или людей старше 65 лет, или еще чего вздумается. Поскольку в каждой подгруппе людей меньше, чем во всей выборке целиком, то оценка эффективности будет менее аккуратна, но тем не менее сделать ее можно.
Вот пример для вакцины 2018-2019 года. Ее общая эффективность была 29%, но для детей до 8 лет - 50%.
Можно также разбить людей на группы по тому, каким типом или подтипом гриппа они заболели и таким образом получить эффективность вакцины против каждого из этих подтипов.
Давай для более подробного примера разберем сезон 2014-2015 годов. Это был довольно неудачный для вакцины сезон, но для иллюстрации это наверно даже и лучше.
Вот так выглядели сезоны 2012/2013, 2013/2014, и 2014/2015 годов. Напоминаю, что выбор штаммов происходит почти за год. Красной стрелкой показано когда примерно был сделан выбор штаммов для вакцины 2014/2015 сезона.
Тут разными цветами показаны разные типы гриппа. Сезон 2013/2014 года был довольно необычным, потому что предыдущие года циркулировали в основном вирусы типа H3N2, а в этот сезон впервые после 2009 года вернулись H1N1 вирусы. И на момент выбора штаммов для вакцины наблюдались оба типа. Соответственно, ВОЗ (а за ней и FDA) решили для трехвалентной вакцины выбрать: штамм H3N2, штамм H1N1, и штамм гриппа типа B.
Как вы сами можете видеть, штамм H1N1 оказался совершенно не нужен, потому что в 2014/2015 cезоне эти вирусы не циркулировали вообще. Но и с H3N2 тоже вышла промашка - циркулирующие вирусы хотя и принадлежали к типу H3N2, но все же довольно сильно отличались от вакцинного штамма. Давайте посмотрим на цифры.
Сначала посмотрим на общую эффективность вакцинации против любого типа гриппа:
Как читать эту таблицу: Первый столбец это группа и возраст, второй столбец количество вакцинированных среди заболевших гриппом, третий - то же самое в процентах, четвертый - количество вакцинированных среди контрольной группы, пятый - то же самое в процентах, шестой - эффективность вакцины в процентах, седьмой - 95% доверительный интервал (реальная эффективность вакцины с вероятностью 95% находится между этими двумя цифрами).
Видим, что общая эффективность вакцинации была 23%. Разбивка по возрастным группам показывает, что наиболее эффективна она была для людей >65 лет (36%), а наименее эффективна она была среди людей 18-49 лет (10%). Обратите внимание, что доверительные интервалы для возрастных групп довольно широки, около 30 процентных пунктов, а для эффективности в целом - всего 15 процентных пунктов. Как я выше писал, это связано с размером выборки.
Теперь посмотрим на разбивку по типам гриппа.
Как и ожидалось исходя из того, что большинство циркулирующих штаммов H3N2 отличались от вакцинового штамма, эффективность против A-H3N2 была очень низкая, всего 13%. Эффективность против двух подтипов B была более-менее стандартной для грипповой вакцины - 55% и 63%. Против H1N1 померить вообще было невозможно, потому что таких вирусов практически не было.
Полученную эффективность против A-H3N2 можно было разбить дальше, в зависимости от того, насколько циркулирующие штаммы отличались от вакциного.
Слева - эффективность проти всех штаммов H3N2 (13%). Примерно 10% штаммов были похожи на вакциновый и против них эффективность была 43% (центр), а остальные были не похожи и против них - всего 9% (справа).
Сезон 2014/2015 года был особо неудачным для грипповой вакцины. Вот тут я собрал эффективность вакцин за последние 10 лет:
Как правило эффективность варьирует от 40 до 50%. В особо неудачный сезон 2014-15 годов - всего 20%, в особо удачный 2010-11 - 60%.
Серия про грипп:
Думаете у вас грипп?
Производство вакцин от гриппа
Как выбирают штаммы гриппа для вакцин
И вот, наконец, добрались до измерения эффективности вакцин от гриппа.
Как я писал в прошлых постах, создание вакцины от гриппа каждый год делается по очень плотному расписанию. Поэтому в отличие от всех прочих вакцин, вакцину от гриппа FDA разрешает к применению не имея данных о ее эффективности - на тестирование эффективности каждый сезон просто нет времени. Вместо этого FDA указывает какие штаммы гриппа должны быть в вакцине, контролирует качество производства, требует демонстрации иммуногенности в животных и в людях, а также небольшого испытания безопасности в людях. Эффективность измеряется уже после того, как вакцину начинают применять. Безопасность отслеживают в течение всего сезона.
Обычно эффективность вакцин измеряется в слепых рандомизированных клинических испытаниях, в которые вовлекают волонтеров и потом случайно распределяют на испытательную и плацебо группы и подсчитывают количество инфекций в каждой. Для гриппа подобные испытания (в грипповый сезон) были бы не этичны. Поэтому эффективность вакцины измеряется в наблюдательных исследованиях.
Работают они так: В стране (речь идет о США) есть пять госпиталей, которые участвуют в этой программе. Каждый раз, когда к ним приходят люди с острой респираторной инфекцией, они берут у них образцы. Эти образцы тестируются примерно так же, как я описывал для ежегодных наблюдений за гриппом. Сначала определяется, болеет ли человек гриппом или чем-то еще, а потом вирус гриппа выделяют, типируют, и тестируют на антигенную схожесть с другими вирусами и с вакцинными штаммами. В дополнение к этому, собирают информацию о том, вакцинировался ли человек в этот сезон от гриппа.
Элегантность подхода заключается в следующем (следите внимательно): Те люди, которые были продиагностированы как не имеющие грипп, являются контрольной группой. Поскольку далеко не все люди вакцинируются от гриппа, то эта группа позволяет приблизительно измерить, какой процент людей в данном конкретном месте в данный конкретный сезон вакцинировались от гриппа. В среднем для США это 44%, поэтому возьмем эту цифру для примера.
Теперь мы смотрим на людей с диагностированным гриппом и спрашиваем - а сколько вакцинированных среди них? Если тоже 44%, как в контрольной группе, это означает, что вакцина совершенно не эффективна. Если же среди них вообще нет вакцинированных, то это означает, что вакцина эффективна на 100% (вакцинированные не заболели и не пришли в госпиталь). Обычно, конечно, результат лежит где-то между этими двумя крайностями и с помощью специальных стат-методов можно получить оценку эффективности вакцинации и доверительный интервал вокруг этой оценки. Например если вакцина эффективна на 50%, то среди людей с гриппом вакцинированных будет в 2 раза меньше - 22%.
Заметьте, что эффективность вакцины таким образом измеряется не по предотвращению инфекции, а по предотвращению обращения в госпиталь. Об эффективности предотвращения инфекции мы по этим данным судить не можем (но, например, армия собирает данные по которым можно судить о предотвращении инфекции, и они в целом хорошо согласуются с данными CDC).
Подобный анализ можно сделать не просто для всех приходящих в больницы, но и для отдельных под-групп, вроде детей до 3 лет, или людей старше 65 лет, или еще чего вздумается. Поскольку в каждой подгруппе людей меньше, чем во всей выборке целиком, то оценка эффективности будет менее аккуратна, но тем не менее сделать ее можно.
Вот пример для вакцины 2018-2019 года. Ее общая эффективность была 29%, но для детей до 8 лет - 50%.
Можно также разбить людей на группы по тому, каким типом или подтипом гриппа они заболели и таким образом получить эффективность вакцины против каждого из этих подтипов.
Давай для более подробного примера разберем сезон 2014-2015 годов. Это был довольно неудачный для вакцины сезон, но для иллюстрации это наверно даже и лучше.
Вот так выглядели сезоны 2012/2013, 2013/2014, и 2014/2015 годов. Напоминаю, что выбор штаммов происходит почти за год. Красной стрелкой показано когда примерно был сделан выбор штаммов для вакцины 2014/2015 сезона.
Тут разными цветами показаны разные типы гриппа. Сезон 2013/2014 года был довольно необычным, потому что предыдущие года циркулировали в основном вирусы типа H3N2, а в этот сезон впервые после 2009 года вернулись H1N1 вирусы. И на момент выбора штаммов для вакцины наблюдались оба типа. Соответственно, ВОЗ (а за ней и FDA) решили для трехвалентной вакцины выбрать: штамм H3N2, штамм H1N1, и штамм гриппа типа B.
Как вы сами можете видеть, штамм H1N1 оказался совершенно не нужен, потому что в 2014/2015 cезоне эти вирусы не циркулировали вообще. Но и с H3N2 тоже вышла промашка - циркулирующие вирусы хотя и принадлежали к типу H3N2, но все же довольно сильно отличались от вакцинного штамма. Давайте посмотрим на цифры.
Сначала посмотрим на общую эффективность вакцинации против любого типа гриппа:
Как читать эту таблицу: Первый столбец это группа и возраст, второй столбец количество вакцинированных среди заболевших гриппом, третий - то же самое в процентах, четвертый - количество вакцинированных среди контрольной группы, пятый - то же самое в процентах, шестой - эффективность вакцины в процентах, седьмой - 95% доверительный интервал (реальная эффективность вакцины с вероятностью 95% находится между этими двумя цифрами).
Видим, что общая эффективность вакцинации была 23%. Разбивка по возрастным группам показывает, что наиболее эффективна она была для людей >65 лет (36%), а наименее эффективна она была среди людей 18-49 лет (10%). Обратите внимание, что доверительные интервалы для возрастных групп довольно широки, около 30 процентных пунктов, а для эффективности в целом - всего 15 процентных пунктов. Как я выше писал, это связано с размером выборки.
Теперь посмотрим на разбивку по типам гриппа.
Как и ожидалось исходя из того, что большинство циркулирующих штаммов H3N2 отличались от вакцинового штамма, эффективность против A-H3N2 была очень низкая, всего 13%. Эффективность против двух подтипов B была более-менее стандартной для грипповой вакцины - 55% и 63%. Против H1N1 померить вообще было невозможно, потому что таких вирусов практически не было.
Полученную эффективность против A-H3N2 можно было разбить дальше, в зависимости от того, насколько циркулирующие штаммы отличались от вакциного.
Слева - эффективность проти всех штаммов H3N2 (13%). Примерно 10% штаммов были похожи на вакциновый и против них эффективность была 43% (центр), а остальные были не похожи и против них - всего 9% (справа).
Сезон 2014/2015 года был особо неудачным для грипповой вакцины. Вот тут я собрал эффективность вакцин за последние 10 лет:
Как правило эффективность варьирует от 40 до 50%. В особо неудачный сезон 2014-15 годов - всего 20%, в особо удачный 2010-11 - 60%.
Серия про грипп:
Думаете у вас грипп?
Производство вакцин от гриппа
Как выбирают штаммы гриппа для вакцин