Необычные случаи ВИЧ-инфекции
Для любого инфекционного заболевания, течение болезни в каждом конкретном человеке определяется целым рядом факторов: разновидностью попавшего в организм микроба, генетикой хозяина, общим состоянием организма, присутствием ко-инфекций или прошедшими болезнями, и наверняка многими другими факторами, о которых пока мало что известно. Для большинства болезней, типичные симптомы и сроки протекания инфекции являются чуть ли не буквальным «средним по больнице» и эта статистика как правило не включают в себя инфекции прошедшие мягко или вообще бессимптомно. Однако именно такие случаи представляют особый интерес, потому что они могут указывать на возможные механизмы защиты от инфекций.
Практически с самого начала эпидемии ВИЧ были известны редкие случаи, когда люди оказывались полностью устойчивыми к вирусу или не прогрессировали к СПИДу после инфекции. Исследования таких людей привели к открытию того, что белок CCR5 является важным рецептором для вируса и того, что некоторые люди являются носителями мутации, которая предотвращает синтез СCR5 и делает лимфоциты устойчивыми к заражению большинством вариантов ВИЧ.
В недавно опубликованной работе, группа ученых из Франции описывает два необычных случая инфекции ВИЧ. В группе из 1700 инфицированных человек они нашли один случай, в котором стандартные анализы указывали на полное исцеление от вируса - отсутствие вирусной РНК или ДНК в крови и отсутствие инфекционного вируса в культуре их клеток. При этом пациент был диагностирован аж в 1985 году и с тех пор не принимал никаких антивирусных препаратов.
В первую очередь возникает вопрос, а был ли пациент действительно инфицирован? Может это была ошибка диагностики? Анализы показывают, что был - в крови пристутствуют антитела к ВИЧ, отдельные фрагменты вирусных белков, и ничтожные количества вирусной ДНК, обнаруживаемые высоко-чувствительными методами.
В следующем эксперименте авторы попробовали выделить лимфоциты из пациента и заразить их лабораторным вариантом ВИЧ. Однако в отличие от контрольных лимфоцитов, в клетках этого пациента ВИЧ не размножался. К сожалению, не было сделано никаких экспериментов, которые бы указывали на возможные причины блока в репликации, но одну возможность авторы проверили - белок CCR5 на них присутствовал.
Возможный ключ к объяснению этого феномена был найден в тех небольших количествах вирусной ДНК, которые удалось таки выделить из крови пациента. Анализ их последовательности показал, что геномы ВИЧ напичканы мутациями - четверть кодонов триптофана была мутирована в стоп-кодоны, останавливающие синтез белка (см. картинку). Механизмы иммунной защиты, которые могли таким образом инактивировать вирус, известны. Это белки из семейства APOBEC, а точнее APOBEC3G. Они перехватывают вирусный геном на стадии обратной транскрипции (превращения вирусной РНК в ДНК) и деаминируют цитидины, превращая их в урацилы. В результате там, где раньше в геномы было G, оказывается А. Обычно ВИЧ удается обойти этот уровень защиты (у него есть специальный белок, который атакует и уничтожает APOBEC3G), но почему-то в этот раз этого не произошло. Весь жизнеспособный вирус оказался мутирован до состояния полной нефункциональности. Авторы предлагают несколько возможных сценариев развития событий, но поскольку инфекция случилась очень давно, сейчас уже трудно будет решить какой из них более вероятен.
Авторы предположили, что этот случай может быть не единичным и стали искать схожих пациентов. Среди своих 1700 пациентов они нашли еще одного человека, продиагностированного с ВИЧ, у которого тоже стандартные методы не детектировали ДНК или РНК ВИЧ. В выделенной вирусной ДНК они тоже обнаружили большое количество мутаций, схожих с найденными в первом пациенте. Однако его лимфоциты не были устойчивыми к инфекции лабораторным вариантом ВИЧ, поэтому возможно, что механизм устойчивости у него иной.
Наиболее многообещающим направлением этой работы является дальнейшее исследование механизмов устойчивости лимфоцитов из этого пациента к инфекции лабораторным штаммом ВИЧ. Может оказаться, что у человека редкий вариант гена APOBEC3G, который ВИЧ не способен обойти. Это будет интересной находкой, но скорее всего с малым практическим применением (польза от этой мутации только тем, у кого она есть). Но есть также надежда на то, что обнаружатся какие-то неизвестные ранее иммунные механизмы защиты и это даст толчок к развитию новых лекарств или методов предотвращения инфекции.
Авторы также предполагают, что отдельные кусочки вируса, которые синтезируются в виде коротких белков, могут играть какую-то роль в защите от повторной инфекции ВИЧ. Они могут либо конкурировать за какие-то необходимые белки, или особым образом стимулировать иммунитет. Они даже предполагают, что наблюдаемое ими явление - это естественный процесс эндогенизации ВИЧ. Наши геномы полны следов древних инфекций ретровирусами, которые умеют встраивать свои геномы в нашу ДНК. Если встраивается не патогенный вирус, а инактивированный, да который еще дает защиту против повторной инфекции, то он имеет большие шансы распространиться в популяции. Авторы предлагают более широкомасштабный поиск людей, которые имеют вирус с большим количеством инактивирующих мутаций. Это даст нам шанс наблюдать эндогенизацию ретровируса в реальном времени.
(текст был написан для журнала Наука из первых рук, это мой черновой вариант до редакторской правки)
Практически с самого начала эпидемии ВИЧ были известны редкие случаи, когда люди оказывались полностью устойчивыми к вирусу или не прогрессировали к СПИДу после инфекции. Исследования таких людей привели к открытию того, что белок CCR5 является важным рецептором для вируса и того, что некоторые люди являются носителями мутации, которая предотвращает синтез СCR5 и делает лимфоциты устойчивыми к заражению большинством вариантов ВИЧ.
В недавно опубликованной работе, группа ученых из Франции описывает два необычных случая инфекции ВИЧ. В группе из 1700 инфицированных человек они нашли один случай, в котором стандартные анализы указывали на полное исцеление от вируса - отсутствие вирусной РНК или ДНК в крови и отсутствие инфекционного вируса в культуре их клеток. При этом пациент был диагностирован аж в 1985 году и с тех пор не принимал никаких антивирусных препаратов.
В первую очередь возникает вопрос, а был ли пациент действительно инфицирован? Может это была ошибка диагностики? Анализы показывают, что был - в крови пристутствуют антитела к ВИЧ, отдельные фрагменты вирусных белков, и ничтожные количества вирусной ДНК, обнаруживаемые высоко-чувствительными методами.
В следующем эксперименте авторы попробовали выделить лимфоциты из пациента и заразить их лабораторным вариантом ВИЧ. Однако в отличие от контрольных лимфоцитов, в клетках этого пациента ВИЧ не размножался. К сожалению, не было сделано никаких экспериментов, которые бы указывали на возможные причины блока в репликации, но одну возможность авторы проверили - белок CCR5 на них присутствовал.
Возможный ключ к объяснению этого феномена был найден в тех небольших количествах вирусной ДНК, которые удалось таки выделить из крови пациента. Анализ их последовательности показал, что геномы ВИЧ напичканы мутациями - четверть кодонов триптофана была мутирована в стоп-кодоны, останавливающие синтез белка (см. картинку). Механизмы иммунной защиты, которые могли таким образом инактивировать вирус, известны. Это белки из семейства APOBEC, а точнее APOBEC3G. Они перехватывают вирусный геном на стадии обратной транскрипции (превращения вирусной РНК в ДНК) и деаминируют цитидины, превращая их в урацилы. В результате там, где раньше в геномы было G, оказывается А. Обычно ВИЧ удается обойти этот уровень защиты (у него есть специальный белок, который атакует и уничтожает APOBEC3G), но почему-то в этот раз этого не произошло. Весь жизнеспособный вирус оказался мутирован до состояния полной нефункциональности. Авторы предлагают несколько возможных сценариев развития событий, но поскольку инфекция случилась очень давно, сейчас уже трудно будет решить какой из них более вероятен.
Авторы предположили, что этот случай может быть не единичным и стали искать схожих пациентов. Среди своих 1700 пациентов они нашли еще одного человека, продиагностированного с ВИЧ, у которого тоже стандартные методы не детектировали ДНК или РНК ВИЧ. В выделенной вирусной ДНК они тоже обнаружили большое количество мутаций, схожих с найденными в первом пациенте. Однако его лимфоциты не были устойчивыми к инфекции лабораторным вариантом ВИЧ, поэтому возможно, что механизм устойчивости у него иной.
Наиболее многообещающим направлением этой работы является дальнейшее исследование механизмов устойчивости лимфоцитов из этого пациента к инфекции лабораторным штаммом ВИЧ. Может оказаться, что у человека редкий вариант гена APOBEC3G, который ВИЧ не способен обойти. Это будет интересной находкой, но скорее всего с малым практическим применением (польза от этой мутации только тем, у кого она есть). Но есть также надежда на то, что обнаружатся какие-то неизвестные ранее иммунные механизмы защиты и это даст толчок к развитию новых лекарств или методов предотвращения инфекции.
Авторы также предполагают, что отдельные кусочки вируса, которые синтезируются в виде коротких белков, могут играть какую-то роль в защите от повторной инфекции ВИЧ. Они могут либо конкурировать за какие-то необходимые белки, или особым образом стимулировать иммунитет. Они даже предполагают, что наблюдаемое ими явление - это естественный процесс эндогенизации ВИЧ. Наши геномы полны следов древних инфекций ретровирусами, которые умеют встраивать свои геномы в нашу ДНК. Если встраивается не патогенный вирус, а инактивированный, да который еще дает защиту против повторной инфекции, то он имеет большие шансы распространиться в популяции. Авторы предлагают более широкомасштабный поиск людей, которые имеют вирус с большим количеством инактивирующих мутаций. Это даст нам шанс наблюдать эндогенизацию ретровируса в реальном времени.
(текст был написан для журнала Наука из первых рук, это мой черновой вариант до редакторской правки)