Лечение рака супер-лимфоцитами
With great power comes great responsibility.
Старик Хоттабыч
Интересная очень статья: Chimeric Antigen Receptor-Modified T Cells in Chronic Lymphoid Leukemia
Собственно смысл статьи укладывается в один параграф, но сначала нужно кое что объяснить об иммунной системе, для чего я и нарисовал такую вот картинку:
На картинке много что нарисовано, так что пройдемся по пунктам.
- На картинке показаны две клетки, находящиеся в плотном контакте друг с другом. Пространство между клетками помечено белым цветом. Снизу у нас CD8 лимфоцит - клетка иммунной системы, которая умеет убивать другие клетки. Сверху - клетка-мишень, на поверхности которой вдруг обнаружился чужеродный белок. Сейчас лимфоцит ее будет убивать. Однако сам по себе чужеродный белок лимфоцит распознать не может.
- Небольшую часть всех своих белков каждая клетка разрезает на кусочки в лизосоме и потом эти кусочки выставляются на ее поверхности специальными молекулами - HLA (синие). Таким образом, лимфоциты могут проверить, что именно находится внутри клетки, все ли с ней в порядке.
- У лимфоцита есть специальный рецептор (зеленый), который позволяет ему распознать фрагмент чужеродного белка на молекуле HLA. Если это случается, то лимфоцит получает "основной" сигнал активации. Однако его обычно недостаточно и требуется еще и "вспомогательный" сигнал. Этот вспомогательный сигнал приходит если сама клетка или ее окружение "чувствуют себя больными" - они тогда начинают синтезировать вспомогательный лиганд, а лимфоцит при поступающих сигналах об инфекции синтезирует вспомогательный рецептор (и рецептор и лиганд показаны фиолетовым цветом).
- Сочетание основного и вспомогательного сигналов запускает иммунный ответ. CD8 лимфоцит активизируется, убивает клетку-мишень и начинает размножаться.
- В этой статье был создан химерный белок, у которого снаружи клетки - кусок антитела (оранжевый), что позволяет ему напрямую распознавать чужеродный белок. А внутри у него - оба сигнальных домена, которые посылают и основной и вспомогательный сигналы. Используя инактивированный ВИЧ как носитель ДНК, авторы ввели ген, кодирующий этот белок, в лимфоциты. Такие генетически-модифицированные лимфоциты реагируют на чужеродные белки гораздо активнее - во-первых, они распознают их напрямую, без участия HLA, а во-вторых, им не нужны внешние сигналы о воспалении, потому что этот белок сам автоматически инициирует эти сигналы. В результате мы получаем супер-убийственный лимфоцит, который активируется очень легко и бьет любые клетки мишени, даже если они не издают стрессовых сигналов, говорящих об инфекции.
Зачем они создали такие лимфоциты? Чтобы лечить рак. У их пациента была B-клеточная лейкемия - B клетки, обычно участвующие в иммунном ответе и синтезирующие антитела, начали бесконтрольно размножаться. Стандартная терапия не помогала. Все B лимфоциты имеют на своей поверхности белок CD19 и было решено воспользоваться этим, чтобы искуственно натравить на них иммунную систему. Авторы исследования взяли из пациента CD8 лимофициты и генетичеки модифицировали их, превратив в супер-лимфоциты, которые атаковали любую клетку, имеющую CD19. Тот факт, что это были не обычные лимфоциты, а именно супер-лимфоциты, был очень важен, потому раковые клетки не давали "вспомогательных" сигналов стресса, которые бы позволили активизировать обычные лимфоциты.
Пациенту подсадили небольшую дозу этих супер-лимфоцитов и результат превзошел все ожидания. Пересаженные лимфоциты размножились в 1000 раз и за две недели полностью уничтожили все раковые клетки. К сожалению, вместе с раковыми они уничтожили и все здоровые B лимфоциты, поэтому пациент полностью потерял способность производить собственные антитела. И, скорее всего, никогда ее уже не обретет, потому что супер-лимфоциты добавятся к иммунологической памяти и на каждое появление B клеток они будут реагировать, как на очередную инфекцию. Но ремиссия совершенно уникальная для подобных подходов! Раньше ученые уже пытались такое проделать, но использовали химерный белок, который посылал только "основной" сигнал активации и работало это очень плохо. Похоже что решающую роль сыграло именно добавление "вспомогательного" сигнала.
Собственно куда двигаться дальше уже понятно. Нужна возможность контролировать активность этих супер-лимфоцитов так, чтобы после уничтожения опухоли их можно было "выключить". Системы для этого уже разработаны и я даже несколько удивлен, что они не были использованы в этом исследовании. Есть два подхода. В первом, в химерный белок встраивают регулятор, который позволяет синтез этого белка только в присутствии определенного препарата. Пациенту на время уничтожения рака дают этот препарат, а потом прекращают и супер-лимфоциты превращаются обратно в обычные лимфоциты. Во втором, при генетической модификации лимфоцитов в них также встраивают "ген самоубийства", который активизируется в ответ на определенный препарат. Тут мы сначала дожидаемся пока супер-лимфоциты уничтожат рак, а потом даем пациенту этот препарат и они все умирают.
Я думаю уже в следующих испытаниях эти подходы будут опробованы и супер-лимфоциты с химерными рецепторами станут мощным, специфическим, и безопасным оружием против многих видов рака.