Вакцина Moderna - вишенка на торте и кусочки поменьше...
О процедуре рассмотрения в FDA заявки Moderna на EUA (Emergency Use Authorization) для вакцины mRNA-1273 и положительном решении этого агентства я уже писал ( https://prof-afv.livejournal.com/58352.html). После этого аналогичное решение было выдано и канадским регулятором (Health Canada), а сегодня (4-1-2021) ожидается такое же решение регулятора ЕС (EMA). Между прочим, общественность буквально заставила EMA поторопиться - первоначально заявку Moderna планировалось рассматривать 12-1-2021. Решение EMA откроет дорогу для массового использования вакцины mRNA-1273 в странах Евросоюза (возможно под другим торговым названием). Но это не «вишенка», это большой «кусок торта». А «вишенка на торте» это статья в New England Journal of Medicine, в которой суммированы все данные по этой вакцине на момент промежуточного анализа результатов Фазы 3 клинических испытаний. Собственно, на основании этих данных и были выданы разрешения. Статью, а также дополнительные материалы, среди которых последняя версия протокола клинических испытаний (а это 307 стр.), можно посмотреть и/или скачать здесь: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2035389.
В принципе, в этой статье нет почти ничего нового, по сравнению с документом FDA, суммирующим позицию агентства, содержание которого коротко описано в предыдущем посте о вакцине Moderna. Но статья короче, её формат и язык менее бюрократичны. Я советую прочесть, или, по крайней мере, просмотреть эту статью всем, кто хотел бы получить представления о том, что значит «данные адекватно представлены в научном формате».
В статье есть две оценки протективной эффективности вакцины - 94,1% и 93%. Они, и их доверительные интервалы, очень близки. Тем не менее, стоит разобраться, почему оценок две. Дело в том, что Фаза 3 клинических испытаний, не может быть «запущена» одномоментно. Процесс «входа» в испытания растянут во времени и когда одни участники испытаний уже имеют довольно длительный «стаж», другие только начинают участие в испытаниях или готовятся к этому. За время до достижения временной точки промежуточного или окончательного анализа многое может произойти. Кто-то решит выйти из испытания, кто-то просто исчезнет, кто-то умрёт... Поэтому принято два основных подхода к оценке результатов подобных испытаний, которые называются «per protocol” и «intention-to-treat” (есть и их модификации, но это уже детали). Анализ «per protocol” (по протоколу) предполагает учёт только тех участников, которые дошли до «точки отсечения» (в этом случае 14 дней или больше после второй иммунизации). На рисунке ниже показан результат такого анализа.
Анализ «intention-to-treat” (по намерению «лечить») предполагает учёт всех участников, прошедших рандомизацию и вошедших в испытания, независимо от того, продолжают ли они находиться в испытании или нет. Результат такого анализа представлен на аналогичном графике ниже:
Таким образом, появилось два значения протективной эффективность. Оба типа анализа необходимы. Анализ per protocol, который интуитивно понятнее, может заметно исказить оценку, если в ходе испытания произойдут существенные изменения в группах испытуемых (скажем, испытания покинут те, кто плохо переносит препарат). Кроме этого, анализ «intention-to-treat” позволяет «заметить» тренд, намечающийся в начале испытания (в этом случае протективность в период между 1й и 2й инъекциями).
Помимо «вишенки на торте», я упомянул «кусочки поменьше». Дело в том, что поставлен вопрос - а не уменьшить ли дозу вакцины mRNA-1273 в два раза? Используемая в Фазе 3 испытания и одобренная FDA дозировка этой вакцины 100 мкг на инъекцию. Эта доза почти в 3 раз выше, чем у аналогичной вакцины Pfizer-BNT (30 мкг). В Фазе 1-2 испытаний иммуногенность доз 100мкг и 50мкг в возрастной группе 18-55 лет была почти одинаковой. Moderna решила не рисковать и пойти на Фазу 3 с дозой 100мкг. Протективность получилась отличной, но и у Pfizer-BNT протективность такая же, а побочки реже. Конечно, это сравнение очень приблизительно. У этих вакцин разные липидные компоненты, да и как соотносятся дозы собственно mRNA в липосомах, не говоря уже о «доставленной дозе», не ясно. Тем не менее, идею «располовинить» дозу вакцины для возрастной группы 18-55 лет отвергать сходу нельзя. Да и высказана она весьма авторитетным специалистом Moncef Slaoui - главным научным советником программы Operation Warp Speed, которая финансировала большую часть работ по вакцине Moderna. Правда другой очень авторитетный специалист - «главный инфекционист США» Antony Fauci - против. Но решить, можно это сделать или нельзя, вправе только FDA. Мяч теперь на её поле. Думаю, не разрешит. Но кто знает? Ведь потенциально это решение win-win - вакцины в два раза больше и побочек меньше...
(с) Проф_АФВ
Дополнение 5-1-2021. Реакция FDA не заставила себя долго ждать (https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-statement-following-authorized-dosing-schedules-covid-19-vaccines). FDA не разрешило уменьшать дозу вакцины Moderna и увеличивать промежуток между инъекциями вакцин Pfizer-BNT и Moderna. Одновременно FDA считает что эти опции должны быть проверены в клинических испытаниях.
Дополнение 6-1-2021. EMA выдало разрешение на использование вакцины Moderna в EC, аналогичное EUA FDA.