Вакцины против COVID-19. «Битва платформ». На арене вакцина компании Novavax
Возможно, я чуть-чуть драматизирую в заглавии, но схватка между разработчиками вакцин идёт нешуточная. Слишком велик приз для победителей, причём, «два в одном» - и человечество облагодетельствовать и очень много заработать. Помимо индивидуальных вакцин-кандидатов соревнуются и их платформы. Если кто не в курсе, платформа это принцип и технология, используемые для создания вакцин. Среди лидеров вакцинной гонки пока доминируют вакцины, сделанные на следующих платформах: цельновирусная убитая, мРНКовая и нереплицирующиеся аденовирусные векторы.
Novavax, американская биотехнологическая компания, идёт другим путём. Платформу, которую она использует, можно назвать «наночастицы из рекомбинантного белка». В истории Novavax были взлёты и падения, но ей удалось удержаться на плаву несмотря даже на то, что ни одна из разрабатываемых ею вакцин пока одобрения FDA не получила. По сравнению с фарм-гигантами, участвующими в «вакцинной гонке», Novavax не то чтобы карлик, но компания небольшая. Тем не менее, правительство США заключило именно с Novavax крупнейший контракт (или один из самых крупных) на разработку вакцины против COVID (сумма - 1,6 миллиарда долларов).
В чём же дело? Чем берёт Novavax? Я уже как-то писал, что с некоторых времён, у меня аллергия на приставку «нано». Но приходится себя «десенсибилизировать» тем, что в науке без нанометров, нанограмм и т.д. никуда не денешься. Размер вирусных частиц измеряется в нанометрах. Иными словами наночастицы это частицы по размерам сравнимые с вирусами. Novavax владеет оригинальной технологией «сборки» рекомбинантных белков в наночастицы. Причём, как они утверждают, все ключевые эпитопы, на которые развивается протективный иммунный ответ, при этом сохраняются. Более того иммуногенность рекомбинантного белка в составе частиц повышается. Эта технология «фирменный секрет» Novavax. Ещё один фирменный секрет Novavax это оригинальный адъювант (усилитель иммунного ответа). Он называется Matrix-M. На самом деле этот адъювант был разработан в Швеции, в небольшой компании. Но Novavax эту компанию купил и теперь все права на Matrix-M принадлежат им. Привлекательность Novavax складывается из следующих «ингредиентов»: 1) способность быстро производить рекомбинантные вирусные белки очень высокого качества; 2) способность воспроизводимо «изготавливать» наночастицы из рекомбинантных вирусных белков; 3) доступность хорошего адъюванта, явно превосходящего общепринятый адъювант - гидроокись алюминия.
Но в таком деле как разработка вакцин, «красивых слов» недостаточно. Нужны доказательства, подтверждающие эти слова. Novavax начал клинические испытания (Фазы 1-2) своей вакцины-кандидата против COVID-19 (она называется NVX-CoV2373) в мае 2020. Эти испытания успешно завершены и их результаты вчера (2-9-2020) были опубликованы в очень авторитетном медицинском научном журнале New England Journal of Medicine. Оригинал статьи здесь: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2026920. Вскоре Novavax собирается начать Фазу 3 клинических испытаний и место для неё в рамках программы Operation Warp Speed уже зарезервировано (о том, что такое Operation Warp Speed здесь: https://prof-afv.livejournal.com/23388.html ).
Теперь коротко о вакцине NVX-CoV2373 и основных результатах её клинических испытаний (Фазы 1-2).
Состав вакцины
Вакцина состоит и высокоочищенного полноразмерного рекомбинантного гликопротеина S вируса SARS-CoV-2. В отличие от природного варианта этого белка, в рекомбинантном белке есть модификации, которые «фиксируют» его в конфигурации, оптимальной для выработки нейтрализующих антител (это, так называемая, pre-fusion конфигурация). Для этого в рекомбинантном белке «разрушен» сайт для фуриновой протеазы и в S2 области этого белка внесены две аминокислотные замены на пролин. Этот вариант белка S называется S2P (подробнее об этом здесь: https://prof-afv.livejournal.com/34934.html). Кроме того, рекомбинантный белок S «сделан» так, что он собирается в тримеры («трилистники»). Именно так, это происходит с природным белком в оболочке вируса. Далее из тримеров рекомбинантного S белка «изготавливаются» наночастицы. Этот вакцинный препарат смешивается с адъювантом и вводится внутримышечно. Курс вакцинации включает две инъекции с интервалом около трёх недель.
Безопасность
Испытания проводились на 131 добровольце. Исследовались различные дозы вакцины и адъювантa. В качестве контролей использовали «плацебо» (физраствор) и адъювант без вакцины. Местные побочные эффекты наблюдались часто, но они были лёгкими и кратковременными (разрешались в течение 1-2 дней). Общие побочные эффекты встречались реже и не были тяжёлыми. В целом, картина по безопасности была не хуже, возможно даже лучше, по сравнению с другими вакцинами, прошедшими Фазу 1-2.
Иммуногенность
Результаты весьма обнадёживающие - у всех испытуемых выработались нейтрализующие антитела, причём достаточной оказалась относительно небольшая доза вакцины (5 микрограмм). В среднем, титры нейтрализующих антител у вакцинированных были выше, чем у выздоровевших от COVID-19 (1:3906 и 1:983, соответственно). Очень важный «нюанс» - титры антител у испытуемых были сравнены «бок-в-бок» с титрами антител при «естественной» инфекции SARS-CoV-2. Дело в том, что есть много методов определения нейтрализующих антител и их результаты, зачастую, плохо коррелируют. Проблему можно проиллюстрировать таким примером: среднегеометрический титр нейтрализующих антител после курса ГамКовидВак был 1:49 (1:46 для лиофилизированного препарата). Значит ли это, что при вакцинации ГамКовидВак выработалось значительно меньше антител, чем при вакцинации NVX-CoV2373 (среднегеометрический титр 1:3906). Нет, не значит. Эти титры определены разными методами в разных лабораториях, а достоверно сравнить титры нейтрализующих антител можно только при постановке «бок-в-бок». Но неужели нет никакой возможности для «приведения к общему знаменателю» без постановки «бок-в-бок». Сделать это строго количественно невозможно, а вот ориентировочно определить «много» или «мало» возможно. И эта возможность - параллельное исследование на нейтрализующие антитела сывороток вакцинированных и больных COVID - была очень хорошо использована авторами статьи. Титры нейтрализующих антител у вакцинированных (1:3906) оказались приблизительно в 4 раза выше, чем у выздоровевших от COVID1 (1:983). К сожалению, аналогичных общедоступных данных относительно ГамКовидВак пока нет.
Прогноз вероятности «иммунологического усиления»
Иммунологическое усиление это, если простым языком, когда вакцинация не защищает, а делает заболевание более тяжёлым. Данный феномен может иметь разные механизмы, один из которых, называется ADE (antibody-mediated enhancement). Опасность ADE, к месту и не к месту, часто упоминается при обсуждении вакцин против COVID. Эта тема заслуживает отдельного разговора. Сегодня отмечу лишь одно обстоятельство - вероятность развития иммунологического усиления можно прогнозировать. Она повышена при иммунном ответе по типу Th2 и минимальна при иммунном ответе по типу Th1. Что за Th1 и Th2 иммунные ответы? Это отдельная большая тема, выходящая далеко за рамки данного поста. Замечу лишь, что иммунные ответы в клинических испытаниях вакцины NVX-CoV2373 были по типу Th1. Иными словами, признаков повышенной вероятности иммунологического усиления в этих испытаниях не обнаружено.
Резюмирую, вакцина Novavax выглядит как серьёзная заявка на успех. А так это или не так покажет фаза 3 клинических испытаний в рамках Operation Warp Speed, в которых она бок-в-бок будет сравнена и с вакциной Moderna и с «оксфордской вакциной» и ещё несколькими другими, также хорошо показавшими себя в Фазе 1-2.
P.S. Прочёл пост и подумал, может сложиться впечатление, что я рекламирую вакцину Novavax. Поэтому заверяю, что к Novavax я никакого отношения не имею и никаких выгод, прямых или непрямых, от этого поста (как, впрочем, и от всех других) у меня нет.
(с) Проф_АФВ