Медикаментозная профилактика COVID-19. Гидроксихлорохин у плацебо «не выигрывает».
В продолжение «Саги о Гидроксихлорохине» - на днях опубликованы результаты рандомизированного клинического испытания с двойным слепым контролем, в котором оценивалась профилактическая эффективность гидроксихлорохине по сравнению с плацебо (оригинал статьи здесь: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2016638). Если мне не изменяет память, это первая публикация такого рода в области медикаментозной профилактики COVID-19, не только применительно к гидроксихлорохину, но и другим препаратам, имеющим профилактический потенциал.
Основной результат этого испытания обозначен в заглавии - профилактической эффективности у гидроксихлорохина не обнаружено. Опытная («гидроксихлорохин») и контрольная («плацебо» ) группы включали 414 и 407 человек, соответственно. В группе, получавших гидроксихлорохин, заболело 49 человек (11.8 %), а в группе, получавшей плацебо, заболело 58 человек (14.2%). Эта разница статистически не значима (р=0.35).
Вопрос закрыт? Нет, не закрыт. Дело в том, что в «дизайне» этого клинического испытания есть особенности, которые, с одной стороны, намечают новый тренд в клинических испытаниях, но с другой затрудняют интерпретацию результатов. Новизна состоит в том, что испытуемые были рекрутированы онлайн и весь обмен информацией между испытуемыми и исполнителями испытания проходил онлайн. Используя социальные сети и другие онлайн платформы организаторы рекрутировали более 800 испытуемых в разных местах США и Канады. Базовым условием участия в испытании было наличие тесного контакта (например, совместное проживание) с больным СOVID-19 (диагноз должен был быть подтверждён ПЦР на РНК SARS-CoV-2). Далее экспресс-почтой участникам испытаний случайным образом отправлялся набор идентично выглядящих таблеток, либо гидроксихлорохин, либо плацебо (фолиевая кислота), рассчитанный на 10 дней приема. Связь с испытуемыми поддерживалась течение 2 недель испытания (на 1, 5, 10, 14 дни) и один раз после окончания испытания (через 4-6 недель). В ходе этих сеансов оценивалось (со слов испытуемых) принимают ли они препарат, есть ли побочные эффекты, появились ли симптомы ОРВИ, включая изменения вкуса/обоняния. При этом ни испытуемые, ни исследователи, которые их интервьюировали, не знали какой препарат кто получает. В тех случаях, когда развивались симптомы, наличие которых можно было интерпретировать как проявления COVID-19, верификации диагноза с помощью ПЦР, как правило, не проводилось. Логистика исследования не позволяла это сделать. Пожалуй, это главный недостаток данного клинического испытания - остаётся неясным в какой степени зарегистрированные случаи были действительно COVID-19, а не другими ОРВИ.
Схема приема гидроксихлорохина была следующей:
1 день - 800мг, через 6-8 часов ещё 600мг
2-5 дни - по 600мг
6-10 дни - по 400мг
Начало приёма препарата находилось в интервале от 1 до 4 ней после «контакта с вирусовыделителем» (экспозиции). Таким образом, это клиническое испытание попадает в контекст «пост-экспозиционной» (пост-контактной) профилактики. В этом случае медикаментозная профилактика начинается ПОСЛЕ контакта, который с высокой вероятностью может привести к инфицированию. Её цель не столько предотвратить инфицирование (что уже поздно), сколько «обуздать» инфекцию и предотвратить развитие заболевания.
Есть и другой контекст медикаментозной профилактики - «пред-экспозиционный» (пред-контактный). Это когда медикаментозная профилактика начинается ДО «опасных контактов» и имеет целью предотвратить инфицирование и, в конечном итоге, предотвратить развития заболевания. К этому типу медикаментозной профилактики результаты данного клинического испытания прямого отношения не имеют.
Помимо профилактической эффективность была оценена частота побочных эффектов. В группе гидроксихлорохина она была заметно выше, чем в группе плацебо - 40% и 17% соответственно. Тяжелых «побочек» зарегистрировано не было, но тошнота, рвота, желудочно-кишечный дискомфорт, диарея в группе «гидроксихлорохин» наблюдались приблизительно в четверти случаев. Приятного мало. Около 25% принимавших гидроксихлорохин испытание не закончили. В группе плацебо таких было 17%.
Что же в «сухом остатке»? Для «неверующих» в гидроксихлорохин - ещё один подтверждающий аргумент. Для «верующих» в этот препарат - есть основания не менять мнение. У данного клинического испытания, безусловно, есть «огрехи» и считать его результаты безоговорочно убедительными нельзя.
На сегодня в ClinicalTrials.gov зарегистрировано 60 клинических испытаний профилактического использования гидроксихлорохина против COVID-19. Это испытание - «первая ласточка». На очереди многие другие, среди которых выделяется HERO-HCQ (Health Worker Exposure Response and Outcomes of Hydroxychloroquine) которое должно проводиться на 15000 испытуемых. Будем следить за дальнейшими зигзагами этой истории.