Сказание о редактировании генома экс-человека с помощью ИИ: вы стоите у последней у пропасти черты?
«Редактирование генома человека с помощью ИИ
22 апреля 2024 г.
Аадьот Бхатнагар, Стивен Найфак, Джо Галлахер и Джефф Руффоло
ТЛ:ДР
В этом исследовании мы демонстрируем первое в мире точное редактирование генов с использованием молекул, созданных с нуля с помощью ИИ. Редакторы генов представляют собой сложные системы, требующие сложных пространственных и временных взаимодействий между многодоменными белками, ДНК и РНК. Разработка функционально дифференцированного редактора генов с использованием ИИ представляет собой крупный скачок в цветущей области биологического дизайна, управляемого ИИ.
Чтобы решить эти проблемы и разработать новые редакторы генов, мы обучили модели большого языка (LLM) на самом обширном наборе данных различных систем редактирования генов на основе CRISPR, собранных на сегодняшний день. Мы обнаружили, что белки, созданные с помощью этих моделей, расширяют разнообразие практически всех встречающихся в природе семейств CRISPR-Cas в 4,8 раза, и что мы можем продолжать быстро увеличивать это разнообразие по своему желанию. Далее мы сосредоточились на системах CRISPR-Cas9 из-за их широкого распространения, включая получение Нобелевской премии и недавнее получение одобрения FDA в качестве нового терапевтического метода. В клетках человека наши компьютерно разработанные редакторы генов показали сопоставимую или улучшенную активность и специфичность по сравнению со SpCas9, образцовым редактором генов, хотя и находились на расстоянии более 400 мутаций.
Настоящим мы публично выпускаем OpenCRISPR-1, высокопроизводительный редактор генов, созданный искусственным интеллектом, чтобы облегчить широкое и этичное использование в исследовательских и коммерческих приложениях. Мы стремимся продвигать инновации и разработки в области редактирования генов, предлагать новые методы лечения пациентам с серьезными неудовлетворенными потребностями.
Предварительные сведения
До сих пор сообщество белковых инженеров часто полагалось на подходы, основанные на открытиях, для копирования функционального белка из природы и/или выполнения итеративных модификаций посредством процесса, называемого направленной эволюцией. Многие трансформирующие белки в нашем обществе были обнаружены благодаря случайным открытиям; например, инсулин у собак, Cas9 в производстве йогурта и ботокс® в случае пищевого отравления. Большие модели генеративного белкового языка отражают основную схему того, что делает природный белок функциональным. Они обещают кратчайший путь, позволяющий обойти случайный процесс эволюции и подтолкнуть нас к намеренному созданию белков для конкретной цели.
Основным компонентом систем редактирования генов CRISPR-Cas9 является белок Cas9, который представляет собой РНК-ориентированную нуклеазу , которая может искать во всех 3 миллиардах нуклеотидов в геноме человека и разрезать их только в одном конкретном сайте. Эта нуклеаза образует комплексы с одной направляющей РНК (sgRNA), которая состоит из каркаса , который структурно взаимодействует с белком, и спейсерной последовательности, которую можно запрограммировать для нацеливания на любой участок генома.
Учитывая, что длина большинства белков Cas9 превышает 1000 аминокислот, общее пространство дизайна содержит 20^1000 возможных последовательностей, что на порядки больше, чем количество атомов в наблюдаемой вселенной. Однако, поскольку для достижения точного разрезания эти белки должны организовывать множество взаимодействий в точном порядке, даже одна неуместная мутация может полностью отменить функцию белка. Чтобы экспериментально изучить все возможные варианты последовательностей, потребуется много жизней, однако за считанные часы системы искусственного интеллекта смогут перемещаться по этому пространству поиска и обнаружить функциональные редакторы генов.
Языковые модели генерируют разнообразные белки CRISPR-Cas
Модели генеративного белкового языка обычно предварительно обучаются на больших и разнообразных наборах данных о последовательностях природных белков, которые охватывают широкий спектр функций. Они могут генерировать реалистичные белковые последовательности, отражающие свойства природных белков. Однако для конкретных приложений, таких как создание новых редакторов генов, нам необходимо направить поколение на конкретные семейства белков, представляющие интерес.
С этой целью мы провели исчерпывающий анализ данных, чтобы создать, насколько нам известно, самый обширный набор данных о системах CRISPR, собранных на сегодняшний день. Мы называем этот ресурс Атласом CRISPR-Cas. В общей сложности мы обнаружили 5,1 миллиона белков CRISPR-Cas, расширив известное природное разнообразие этих систем в 2,7 раза в целом и в 4,1 раза конкретно для Cas9.
Чтобы создать новые белки CRISPR-Cas, мы затем обучили модель белкового языка на Атласе CRISPR-Cas. Мы создали 4 миллиона последовательностей из этой модели и использовали биоинформационные методы, чтобы удалить вырожденные последовательности и определить, к какому семейству CRISPR-Cas принадлежит каждый сгенерированный белок. Этот отфильтрованный набор сгенерированных последовательностей представляет собой увеличение разнообразия в 4,8 раза по сравнению с природными белками, обнаруженными в Атласе CRISPR-Cas. Мы вполне ожидаем, что создание большего количества последовательностей еще больше расширит это разнообразие.
Созданные последовательности значительно расширяют разнообразие семейств белков, связанных с CRISPR, что измеряется количеством белковых кластеров. Тепловая карта показывает, как часто каждое семейство белков встречается в различных типах систем CRISPR-Cas (например, Cas9 встречается исключительно в системах CRISPR-Cas типа II).
Созданные редакторы генов функциональны в клетках человека
Далее мы сосредоточили свое внимание на системах CRISPR-Cas9 и обучили модель белкового языка на 238 917 белках Cas9 в Атласе CRISPR-Cas. Учитывая широкое распространение и клинический успех SpCas9, мы использовали наши модели для создания Cas9-подобных белков, совместимых с SpCas9. Другими словами, они связываются с одними и теми же частями генома (PAM) и совместимы с одной и той же sgRNA; следовательно, их можно использовать для одних и тех же приложений.
Мы выбрали 48 из этих сгенерированных последовательностей для строгой функциональной характеристики клеток человека. Наш лучший OpenCRISPR-1 имел сопоставимую активность с SpCas9 на целевых сайтах (редактирование 55,7% для OpenCRISPR-1 против 48,3% для SpCas9), но имел поразительное снижение активности редактирования на 95% на нецелевых сайтах (редактирование на 0,32%). для OpenCRISPR-1 против 6,1% для SpCas9). Более того, OpenCRISPR-1 - это совершенно новый белок: он находится на расстоянии 403 мутаций от SpCas9 и на 182 мутации от любого природного белка в Атласе CRISPR-Cas.
Множественные сгенерированные нуклеазы (зеленый), включая OpenCRISPR-1 (темно-зеленый), обладают сравнимой или более высокой активностью против цели, чем SpCas9 (синий), но гораздо меньшей активностью вне цели.
Затем мы показали, что в сочетании с деаминазой OpenCRISPR-1 и SpCas9 имели одинаковую активность и специфичность при точном редактировании одного основания в целевом геноме. Более того, мы смогли поддерживать активность редактирования оснований, одновременно улучшая специфичность, используя деаминазы, генерируемые другой моделью белкового языка, обученной Profluent.
OpenCRISPR-1 функционирует очень похоже на SpCas9 при использовании для редактирования оснований с помощью ABE8.20, высокоактивной инженерной деаминазы, а также наших сгенерированных деаминаз PF-DEAM-1 и PF-DEAM-2.
Наконец, для дальнейшей оптимизации активности созданных нами нуклеаз мы также обучили модель генерированию совместимой sgRNA для любого данного Cas9-подобного белка. По сравнению с sgRNA SpCas9 мы обнаружили, что эти сгенерированные sgRNA могут улучшить активность сгенерированных нуклеаз для четырех из пяти протестированных белков.
Для 4 из 5 протестированных сгенерированных нуклеаз использование сгенерированной на модели sgRNA повысило эффективность редактирования.
Обсуждение
Мы демонстрируем первое в мире успешное редактирование генома человека с помощью системы редактирования генов, где каждый компонент полностью разработан искусственным интеллектом. Наш самый производительный редактор, созданный искусственным интеллектом, OpenCRISPR-1, обеспечивает аналогичную активность и более высокую специфичность, чем SpCas9, образцовый редактор генов, хотя и сильно отличается по последовательности. Более того, наша платформа способна по желанию создавать гораздо больше систем редактирования генов; OpenCRISPR-1 - это лишь верхушка айсберга. Мы публично выпускаем OpenCRISPR-1, чтобы облегчить широкое и этичное использование в исследовательских и коммерческих приложениях. Сделав эту молекулу доступной для более широкого сообщества, мы надеемся снизить затраты и барьер для доступа к терапевтическим, сельскохозяйственным и научным применениям технологий на основе CRISPR» https://www.profluent.bio/blog/editing-the-human-genome-with-ai
====================================================================================
Вы свалились в пропасть ада?
Настоявшись - у черты?
Действовать раньше было надо.
Вы лишь пили, и жрали!
Над собою власть отдали.
Вы - губителям своим?
Палачам, и душегубам?
Столь психически больным?
ДНК вам всем сменили?
Вы - не числитесь людьми?
Вы - физические лица?
То есть, бесы - во плоти?
Вас не лечат, но калечат?
Не спасают, но губят?
И не в рай вас отправляют.
Но на муки - прямо в ад!
Медицина, власть, и церковь.
Ваши лучшие друзья?
Вы - так любите: кто губит?
Очень мил вам - сатана!
Вопрос: неужто Путин предал в руцы искусного интеллекта гос. управление страной - матушкой святой? https://pravdoiskanie.livejournal.com/6338966.html
Вопрос: скоро клонируют Анти Христа, искусный интеллект ему даст все знания-он выдаст за бога себя? https://pravdoiskanie.livejournal.com/6975866.html
Сказание ещё про вакцинацию и смену ДНК, и монаха Паисия о том, что это печать Антихриста тогда? https://pravdoiskanie.livejournal.com/6969678.html
Сказание рекомендации ВОЗ по редактированию человеческого ДНК: вместо Бога вам организация сия? https://pravdoiskanie.livejournal.com/5474584.html
Сказание о редактировании молекулярными ножницами ваших ДНК: у вас вырастут хвост, копыта и рога? https://pravdoiskanie.livejournal.com/6576690.html
Вопрос: взаправду ли в вас чужеродные гены внесли, и теперь вы может не люди, а звери, или бесы? https://pravdoiskanie.livejournal.com/5139977.html
Вопрос: могли биометрические данные России, Казахстана и Беларуси попасть в Китай, и тогда-погибай? https://pravdoiskanie.livejournal.com/6585525.html
Вопрос: неужто доктор Билл Гейтс помогает Китаю у жителей США собрать ДНК-не для падения их плашмя? https://pravdoiskanie.livejournal.com/5272761.html
Вопрос: будет ли дщерь Путина программировать подсознание населения страны, раз вы велики и святы? https://pravdoiskanie.livejournal.com/4150656.html
Сказание пар псих спеца про крепостное право и ДНК: власть от сатаны превратила население в раба? https://pravdoiskanie.livejournal.com/5582495.html
Сказание Минздрава о создании генетического паспорта пациента Рима №3: биологические объекты вы? https://pravdoiskanie.livejournal.com/5449709.html
Сказание депутата Госдумы Фёдорова о доступе к вашей генетической базе США: власть вас предала? https://pravdoiskanie.livejournal.com/4847036.html
Сказание рекомендации ВОЗ по редактированию человеческого ДНК: вместо Бога вам организация сия? https://pravdoiskanie.livejournal.com/5474584.html
Сказание Минздрава о создании генетического паспорта пациента Рима №3: биологические объекты вы? https://pravdoiskanie.livejournal.com/5449709.html
Вопрос: неужто вколовшие жижу в тех. рабов превращены, ибо запатентованы, и прав людских лишены? https://pravdoiskanie.livejournal.com/5472615.html
Вопрос: неужто уколотые покемоны под №, коими будут удалённо управлять - они вещами успели стать? https://pravdoiskanie.livejournal.com/5472258.html
Вопрос: неужто вакцины для встречи с Нибиру нужны, или с обитателями ада, и вас сдают в руцы сатаны? https://pravdoiskanie.livejournal.com/5460910.html
Сказание Путина о новом человеке, коего из вас создают: для того вас лечат, и в тело жижу льют? https://pravdoiskanie.livejournal.com/5495191.html
Вопрос: взаправду не только дочь Путина, но и его духовник будут редактировать ДНК у населения раба? https://pravdoiskanie.livejournal.com/5026627.html
Сказание про уникальный геном россиян, который дщерь Путина будет изучать, а Сечин ей помогать? https://pravdoiskanie.livejournal.com/4792757.html
Сказание о редактировании генома человека в РФ: получишь статус растения, и будет счастье тебе? https://pravdoiskanie.livejournal.com/4326335.html
Сказание Медведева о цели государства-зверя: изменение человеческого ДНК для превращения вас в беса! https://pravdoiskanie.livejournal.com/4297319.html
Сказание: как с помощью биометрических данных изменить ДНК, и превратить человека - в беса? https://pravdoiskanie.livejournal.com/4247807.html
Сказание о планах сатаны: по геноциду, и замене ДНК у людей - жителей Земли! https://pravdoiskanie.livejournal.com/388867.html
Сказание Путина про «влезание в генетический код»: этим ядрёным оружием будет создан страшный урод? https://pravdoiskanie.livejournal.com/1194505.html
Вопрос: изничтожат ли США своим генетическим оружием ваш великий народ раз сил жить в нём более not? https://pravdoiskanie.livejournal.com/3710418.html
Сказание о вживлении иного планетного чипа в людей, изменение ДНК и преобразование в зомби = чертей? https://pravdoiskanie.livejournal.com/717864.html
Сказание православных людей, что в храмы РПЦ-МП ходить нельзя: начертание зверя наложат на тебя? https://pravdoiskanie.livejournal.com/4243868.html
Вопрос: неужели взаправду пропуск в ад получили почти все - власть, население, главы Ватикана и РПЦ? https://pravdoiskanie.livejournal.com/3924880.html
Сказание о служителях правого славного и крестьянского храма Матроны РПЦ: они сдали биометрию все! https://pravdoiskanie.livejournal.com/3936902.html
Вопрос: принял глава РПЦ биометрический паспорт, и Синод, и монахи, и попы, и стали биороботами они? https://pravdoiskanie.livejournal.com/3714951.html
Сказание о насильственном сборе биометрических данных в монастыре РПЦ-МП: «кукареку, и бебе?» https://pravdoiskanie.livejournal.com/3656486.html
Сказание старца РПЦ, героя и богатыря: почти все русские примут чип в тело, и уйдут в ад навсегда! https://pravdoiskanie.livejournal.com/354723.html
Вопрос: убили ли совесть и перепрограммировали ли ваши ДНК РПЦ попы, при помощи иконы и мощи? https://pravdoiskanie.livejournal.com/4301074.html
Вопрос: рады ли вы что о существовании Бога свидетельствуют учёные и ДНК, или радости нет уже, пока? https://pravdoiskanie.livejournal.com/3913321.html
Сказание о том, что Бог не примет запоздалого покаяния, но лицемеров ждёт в аду воздаяние! http://pravdoiskanie.livejournal.com/558375.html
Вопрос: неужели чрез прививки в людей вводят ДНК змеи а с людей ДНК сбирают чтоб вы были истреблены? https://pravdoiskanie.livejournal.com/4261276.html
Вопрос: являлась ли мед процедура начертанием зверя 666 на тела, принявшие стали зомби-в них сатана? https://pravdoiskanie.livejournal.com/6550878.html
Сказание: мистер Трамп более не принадлежит к человечьему роду ибо изменили его ДНК а ваши нет пока? https://pravdoiskanie.livejournal.com/4777726.html
Вопрос: неужели аудио про кодированы все-верховная власть, спецслужбы, население и духовенство РПЦ? https://pravdoiskanie.livejournal.com/4033217.html
Сказание о психокодировании в Федеральной Службе Б, и вопрос-неужели все они игрушка в чьей-то руке? https://pravdoiskanie.livejournal.com/3652137.html
Вопрос: существует ли псих-программирование не только в Канаде и в США но и в РПЦ, а она мазер твоя? https://pravdoiskanie.livejournal.com/4613971.html
Вопрос: будет ли дщерь Путина программировать подсознание населения страны, раз вы велики и святы? https://pravdoiskanie.livejournal.com/4150656.html
Сказание Путина про «влезание в генетический код»: этим ядрёным оружием будет создан страшный урод? https://pravdoiskanie.livejournal.com/1194505.html
Вопрос: изничтожат ли США своим генетическим оружием ваш великий народ раз сил жить в нём более not? https://pravdoiskanie.livejournal.com/3710418.html
Сказание о вживлении иного планетного чипа в людей, изменение ДНК и преобразование в зомби = чертей? https://pravdoiskanie.livejournal.com/717864.html
Сказание о распечатке бесов ада и о телепортации на Марс ваших ДНК и вопрос Риму №3 дадут чудо-царя? https://pravdoiskanie.livejournal.com/4407503.html
Сказание об Указе Путина о сборе ДНК всех граждан страны: вас вылечат или убьют и отправят в ад они https://pravdoiskanie.livejournal.com/4266509.html
Вопрос: будет ли дщерь Путина программировать подсознание населения страны, раз вы велики и святы? https://pravdoiskanie.livejournal.com/4150656.html
Сказание очередное об изменении чрез вакцинирование чел ДНК: вы превратитесь в тел оболочке беса? https://pravdoiskanie.livejournal.com/4841876.html
Сказание о новом мор порядке и об истреблении человечества на Земле: чрез вакцинацию в том числе? https://pravdoiskanie.livejournal.com/4837491.html
Сказание про генетические паспорта: одних чрез вакцину убьют а другим позволят жить лет до пяти ста? https://pravdoiskanie.livejournal.com/4838652.html
Сказание о ненужности людей в зверином царстве сатаны: создадут цифровые копии, а вас умертвят они? https://pravdoiskanie.livejournal.com/4631352.html
Сказание об изменении этого мира и природы человека колдунами и сатаной: согласны уйти в ад домой? https://pravdoiskanie.livejournal.com/4559899.html
Сказание высокопоставленного преступника, почему биометрию сдавать нельзя: сделают цифра-двойника! https://pravdoiskanie.livejournal.com/4575537.html
Сказание о создании властью в России для населения цифрового двойника: и полной заменой его на тебя! https://pravdoiskanie.livejournal.com/3892071.html
Вопрос: неужели взаправду современные бабы нарожали в теле бесов, и вопрос ещё: от каких самцов? https://pravdoiskanie.livejournal.com/4971513.html
Вопрос: неужто торговля чужими ДНК на Даркнете во всю ивановскую идёт-от чего не погибнет ли народ? https://pravdoiskanie.livejournal.com/6968420.html
Скоро вы отправитесь в ад!