Регистры доноров костного мозга
Регистр доноров ГСК (гемопоэтические стволовые клетки)- это информационная база, включающая в себя данные о донорах, а именно: индивидуальный код донора, личные данные, HLA-фенотип, вес, рост, информацию о состоянии здоровья на момент вступления в Регистр и контактные данные донора. Получением же ГСК из пуповинной крови занимаются Банки пуповинной крови.
Регистры неродственных доноров ГСК существуют уже более 25 лет. Они объединены в Международную Ассоциацию Доноров Костного Мозга (WMDA). По данным ежегодного отчета WMDA, в 2007 г. в эту организацию входило 69 Регистров доноров костного мозга и Банков пуповинной крови со всего мира. Согласно данным этой же организации в 2007 г., каждый 500-й житель нашей планеты являлся потенциальным донором ГСК, а из каждых 1430 потенциальных доноров ГСК один донор становился реальным, т.е. осуществил донацию ГСК. В Международную Поисковую Систему доноров костного мозга (BMDW) входят 59 Регистров доноров ГСК из 43 стран, а также 41 Банк пуповинной крови из 25 стран мира. Она содержит информацию о более 12.5 млн. потенциальных донорах ГСК и единиц пуповинной крови. Это позволяет достаточно быстро и эффективно найти совместимого донора каждому нуждающемуся пациенту независимо от страны проживания. От России членами WMDA являются 3 регистра: Российский Регистр доноров костного мозга (Москва), Карельский Регистр неродственных доноров гемопоэтических стволовых клеток (Петрозаводск) и Регистр доноров костного мозга (Санкт-Петербург). Информацию о потенциальных российских донорах ГСК в BMDW предоставляют Российский Регистр доноров костного мозга (Москва) и Карельский Регистр неродственных доноров гемопоэтических стволовых клеток (Петрозаводск).
По данным WMDA, в 2007 г. в России официально насчитывалось 20933 потенциальных неродственных донора ГСК. Однако ни один из этих доноров не был затребован. Более того, в действующие российские Регистры доноров ГСК практически не поступают официальные запросы на поиск доноров от российских трансплантационных гематологических клиник. По-видимому, причиной такого положения является отсутствие информации среди российских гематологов о действующих в России Регистрах доноров ГСК.
Несмотря на небольшое число доноров в базе данных Карельского Регистра (2704 донора), частота совместимости донора и пациента у нас составляет 1:700, т.е. из 700 человек 1 донор оказывается полностью совместимым с пациентом. Согласно международной статистике этот показатель составляет в среднем 1:5000.
Из-за того что у врачей и регистров нет друг о друге достоверной актуальной информации, о взаимопонимании говорить не приходится. О том, что врачи в первую очередь запросят свои регистры, как это делают в развитых странах, - тоже. «Сначала скорее стоит обращаться в регистр Фонда им. Штефана Морша, - говорит Алексей Масчан, - вероятность нахождения донора там в десятки раз больше, чем в российских. Не забывайте и о том, что нет никакой законодательной основы для сдачи неродственным донором костного мозга. Когда несколько лет назад нам единственный раз нужно было взять костный мозг у донора из Карельского регистра, мы были вынуждены отправить его в Германию. В России такая процедура была бы незаконна. Как в России были проведены другие донации, я не знаю. Это нужно спросить у тех врачей, которые их выполняли».
Между тем, поскольку имеются существенные генетические различия между представителями разных этнических групп, HLA-фенотип крови разных этнических групп также отличается. Поэтому даже в случае прямого доступа к зарубежным Регистрам доноров ГСК многим российским пациентам не удается найти совместимого донора среди иностранных доноров.
По данным ежегодных отчётов Международной поисковой системы доноров костного мозга (BMDW), Россия занимает четвёртое место по частоте редких HLA-фенотипов доноров, уступая только Мексике, Аргентине и ЮАР. «Из этого следует, - констатирует Юрий Иоффе, - что найти совместимых доноров для всех (!) нуждающихся в трансплантации костного мозга российских пациентов в иностранных регистрах (в частности, европейских) заведомо невозможно».
Кроме того, высокая стоимость поиска и активации доноров в зарубежных регистрах не доступны подавляющему большинству российских пациентов.
Между тем в мировой практике широко используется следующий подход: первоначально поиск совместимого донора ГСК осуществляется в национальных Регистрах доноров ГСК, и только в случае неудачного поиска обращаются в Международную Поисковую Систему доноров костного мозга (BMDW).
Технология поиска совместимого донора в Регистре доноров ГСК состоит в следующем. В информационной базе Регистра имеются данные HLA-фенотипа доноров минимум по 2 локусам: HLA-A и HLA-B. В случае совместимости доноров и реципиента по этим параметрам по заявке трансплантационной клиники/поискового центра у отобранных доноров проводится определение локуса HLA-DRВ1. Если донор и реципиент оказываются совместимыми по всем трем локусам (HLA-A, HLA-B и HLA-DRB1), то после дополнительной заявки трансплантационной клиники/поискового центра производится подтверждающее типирование (Confirmatory Typing), включающее в себя повторное «высокоразрешающее» определение HLA-фенотипа донора и реципиента и обследование донора на наличие маркеров трансмиссивных инфекционных заболеваний. Только после этого трансплантационный центр делает окончательный выбор донора ГСК, а также согласовывает планируемую дату аллогенной трансплантации ГСК и дату начала режима кондиционирования. Регистр доноров ГСК выбирает Центр, где будет осуществлен забор у донора продукта ГСК, а также организует медицинское обследование донора, после которого определяется окончательная пригодность донора к донации ГСК (так называемая «очистка донора»). Существуют общепринятые мировые требования о закрытости для пациента и его лечащего врача личной информации о доноре. Они закреплены в стандартах WMDA. Исходя из этих требований, Центр забора ГСК должен быть независим от трансплантационной клиники, как территориально, так и юридически.
Зная генотип больного, мы можем сразу увидеть в регистре, есть ли у него потенциальные доноры и сколько их, - рассказывает руководитель лаборатории тканевого типирования Александр Алянский. - Количество потенциальных доноров индивидуально для каждого больного и зависит от частоты, с которой встречаются отдельные гены, отвечающие за тканевую совместимость. Если в по результатам предварительного поиска мы видим, что для какого-то пациента потенциальными донорами могут быть, скажем, около 10 тысяч человек - это хороший результат, который позволяет нам позитивно оценить перспективу поиска наибольшей совместимости. А вот когда это число меньше 20, поиск донора может быть длительным и нерезультативным. Фактор времени часто является жизненно важным для больного, поэтому, если полностью совместимый донор не найден, регистр может предложить на рассмотрение донора с минимальным отличием в генотипе...
Если же находят нескольких подходящих доноров, тогда смотрят на их пол, возраст, вес, рост, группу крови, наличие инфекций и выбирают наиболее оптимальный вариант. Немаловажным фактором для донорства костного мозга является возраст: чем моложе донор, тем выше концентрация гемопоэтических стволовых клеток в трансплантате и их «качество».
Подойдет пациенту донор или нет, определяют с помощью сравнения генов. Для этого кровь типируют.
- Типирование, как правило, проводят по десяти основным генам, отвечающим за тканевую совместимость донора и реципиента, - объясняет врач лаборатории тканевого типирования Ольга Макаренко. - Говоря по-простому, ДНК «расплетают» и определяют последовательность аминокислот: аденина, гуанина, тимина и цитозина. Для трансплантации необходимо очень высокое совпадение донора и реципиента на генном уровне, поэтому вначале гены сравнивают, условно говоря, до сотых долей, потом до тысячных, десятитысячных и дальше. Максимально точное генетическое совпадение необходимо для улучшения прогноза реакции «трансплантат против хозяина», когда сталкиваются два иммунитета и клетки донора начинают атаковать организм реципиента. Это одно из наиболее грозных осложнений после пересадки костного мозга.
После того как донор найден, назначается дата пересадки - «день ноль», и начинается подготовительный этап, который идет параллельно и у донора, и у реципиента. За 5 дней до трансплантации донор получает препараты, стимулирующие выделение стволовых клеток костного мозга в кровь, где их затем «отлавливают». А пациенту проводят высокодозную химиотерапию, которая уничтожает собственное кроветворение. Забор трансплантата (под наркозом через прокол в тазовых костях или из периферического кровотока) идет в пункте, наиболее приближенном к месту проживания донора. Туда летит врач клиники и везет его в Россию. Все процессы строго синхронизированы по времени, и любой сбой на этом этапе может привести к серьезным негативным последствиям.
Поиск неродственного донора костного мозга начинается с компьютерного банка, в котором хранится информация о сотнях тысячах доноров со всего мира. Но после компьютерного поиска начинается лабораторная работа, во время которой проводится сравнение крови реципиента с кровью потенциальных доноров. Это долгая и кропотливая исследовательская работа, которая стоит довольно дорого - в среднем 5 000 евро.
Поиск донора может длиться очень долго - иногда целый год. И вот он завершен - найден походящий образец донорской крови. Эта находка еще не означает, что трансплантация состоится. Ведь теперь надо спросить у донора согласие на процедуру забора у него клеток костного мозга. Иногда бывает так, что доноры отказываются, например, из-за болезни. Но чаще всего они соглашаются - спасибо им за это огромное!
Доноры костного мозга делятся своими спасительными клетками совершенно бесплатно, но тем менее, сама процедура их активации, то есть собственно взятия этих самых клеток, отнюдь не дешева. Она стоит около 10 000 евро. В эту сумму входят оплата проезда донора к больнице, где у него заберут костный мозг; оплата его отпуска и его пребывания в стационаре; гонорар врачей, которые будут забирать клетки костного мозга; оплата страхования здоровья и жизни донора.
Прежде всего, это стоимость поиска неродственного донора костного мозга. Для одного ребенка она составляет 15 тысяч евро. Только у 25% пациентов есть родственники, которые по показателям тканевой совместимости могут стать донорами костного мозга. Для остальных донора нужно искать. В России не существует регистра доноров костного мозга, поэтому приходится обращаться в немецкий регистр Stefan Morsh Stiftung. Сам поиск по компьютерной базе доноров ничего не стоит. Но для того, чтобы его запустить, ребенку делают анализ типирования для определения генотипа. Один анализ без труда врача обходится от 200 до 500 евро. Затем в случае обнаружения компьютером донора с похожим генотипом проводится сравнение данных ребенка с образцом крови из донорского банка данных. Тут два этапа анализа - еще 1000 евро. Если что-то не совпадает - начинают типировать образцы следующего донора, и так до тех пор, пока не будет обнаружено полное совпадение. В зависимости от того, как быстро удалось найти донора, сумма на анализы типирования может варьироваться, в среднем она составляет около 5 тысяч евро. Кроме того, требуется еще 10000 евро на обследование подошедшего по всем показателям донора и его медицинскую страховку. (с) Директор фонда "Подари Жизнь" Галина Чаликова
Поиск совместимого неродственного донора гемопоэтических стволовых клеток является довольно непростой процедурой и состоит из ряда этапов, соблюдение которых является необходимым условием для того, чтобы получить положительный результат. Ниже очень схематично и кратко рассмотрены все шаги, которые нужно пройти, прежде чем будет успешно осуществлена неродственная трансплантация кроветворных клеток.
Этап 1. Для инициации поиска неродственного донора гемопоэтических стволовых клеток в базах данных Карельского Регистра, российских Регистров, а также иностранных Регистрах достаточно прислать в наш адрес заполненный бланк «Первичного запроса на поиск донора». Обязательным условием начала поиска совместимого неродственного донора является выполнение реципиенту HLA-типирования по локусам A, B, C, DRB1 и DQB1 исключительно «высоким разрешением» и предоставление этой информации Регистру в бланке «Первичного запроса на поиск донора». Образец бланка мы готовы выслать после получения соответствующего запроса от врачей-гематологов, присланного в наш адрес по электронной почте или факсом (координаты см. на страничке «Контакты»).
После получения Первичного запроса на поиск донора Регистр высылает запрашивающему Трансплантационному/поисковому центру информацию обо всех донорах, предварительно совместимых с реципиентом. Поскольку при рекрутировании доноров первичное типирование включает в себя определение HLA-фенотипа/генотипа по двум (А, В) или трем (А, В, DRB1) локусам, то в «результате поиска» Регистр указывает тех доноров, которые оказались предварительно совместимы именно по этим локусам. Кроме того, в этот список включаются и те доноры, которые оказались частичносовместимыми с реципиентом по одному или двум локусам. Эта информация может быть полезна Трансплантационному центру в том случае, когда в результате поиска не удастся найти полностью совместимого донора и встанет вопрос о выполнении трансплантации от частичносовместимого донора.
Этап 2. Трансплантационный/поисковый центр из представленного списка отбирает заинтересовавших его доноров и просит Регистр выполнить им дополнительное, скрининговое типирование «низким» или «средним» разрешением по одному из локусов (DRB1, DQB1, HLA-C) либо по двум локусам или всем трем локусам.
Регистр проводит донорам дополнительное HLA-типирование по «интересующим» локусам и высылает результат в запрашивающий Трансплантационный/поисковый центр. Вполне очевидно, что в результате исследования дополнительных локусов количество оставшихся совместимых доноров уменьшается, а иногда их не остается вообще.
Этап 3. В том случае, если в списке остаются доноры, предварительно совместимые с реципиентом по локусам HLA-A-B-DRB1 (или по локусам HLA-A-B-C-DRB1-DQB1) Трансплантационный центр просит Регистр выполнить этим донорам HLA-типирование «высоким разрешением» по всем необходимым локусам. Возможен и вариант, когда Регистр выполняет это типирование самостоятельно, но при условии предварительной договоренности между Трансплантационным центром и Регистром на осуществление всех необходимых действий. Цель данного типирования - установить совместимость донора и реципиента на уровне аллели. В случае если по результатам типирования донор (доноры) и реципиент оказываются полностью совместимыми, то донору (донорам) выполняется исследование на трансмиссивные инфекции, а также группу крови и резус-фактор.
Этап 4. Если у донора (доноров) не выявляются маркеры инфекционных заболеваний, Трансплантационный центр просит Регистр прислать пробы крови донора (доноров) для выполнения так называемого «подтверждающего типирования» (confirmatory typing), которое включает в себя повторное выполнение донору HLA-типирования «высоким разрешением» по всем необходимым локусам, а также повторное исследование на трансмиссивные инфекции и группу крови. «Подтверждающее типирование» проводится в лаборатории Трансплантационного центра или в независимой лаборатории, отобранной Трансплантационным центром. В некоторых ситуациях по просьбе Трансплантационного центра «подтверждающее типирование» выполняет Поисковый центр.
Этап 5. После успешного прохождения всех вышеперечисленных этапов донор считается предварительно отобранным для донации, о чем Трансплантационный центр уведомляет Регистр. После этого Регистр организует проведение медицинского обследования «отобранного» донора для определения его годности к донации. Результат данного обследования передается в Трансплантационный центр. В случае годности донора к донации и его согласия на донацию и согласовывается Центр, в котором будет осуществляться сбор донорских клеток, дата трансплантации, объем необходимого донорского продукта и способ транспортировки донорских клеток в Трансплантационный центр. Следует отметить, что на всех этапах активизации и обследования донора Регистр предварительно получает согласие у донора на выполнение каждой манипуляции. При этом донор может отказаться от дальнейших действий без объяснения причин, что закреплено в Стандартах Всемирной Ассоциации доноров костного мозга - WMDA Standards - Current version - 2008 http://www.worldmarrow.org/fileadmin/WorkingGroups_Su..
Этап 6. Донор прибывает в Центр сбора гемопоэтических стволовых клеток, где у него происходит забор продукта донорских кроветворных клеток. После осуществления донором донации курьер Трансплантационного центра доставляет продукт донорских клеток в Трансплантационный центр для выполнения аллогенной трансплантации. В ранний постдонационный период донор остается под медицинским наблюдением Центра сбора гемопоэтических стволовых клеток, где, в случае необходимости, ему оказывается медицинская помощь. В последующем медицинское наблюдение за донором организует его Регистр.
Необходимо отметить, что приведенные выше этапы по поиску совместимых доноров носят схематичный и несколько условный характер и в реальной жизни могут отличаться, поскольку процесс поиска донора является достаточно сложным и индивидуальным. Кроме того на любом этапе Трансплантационный центр имеет возможность изменить тактику поиска донора.
Текущая информация о количестве доноров/единиц пуповинной крови в российских и международных регистрах доноров костного мозга/банках пуповинной крови размещена здесь: http://www.bmdw.org/index.php?id=number_donors0&no_cache=1
Дополнительная информация:
Карельский регистр доноров кроветворных клеток http://bmd.onego.ru/ru/stat.php, http://vk.com/club3970381
Частный корреспондент http://www.chaskor.ru/article/donory_glubokogo_zapasa_20438
Санкт-Петербургские ведомости http://www.spbvedomosti.ru/article.htm?id=10290284@SV_Articles
Коммерсант http://www.kommersant.ru/doc/1877505/print
Фонд Подари Жизнь http://www.podari-zhizn.ru/main/node/5594
Фонд Адвита http://advita.org/donor_history.php
Дети в беде http://www.deti.ria.ru/grani/20070419/55151164.html