Патофизиология невропатической боли
ЧАСТЬ ПЕРВАЯ
Борьба с невропатической болью является проблемой высокой социальной и медицинской значимости. По сравнению с ноцицептивной невропатическая боль значительно сильнее снижает трудоспособность и качество жизни пациентов, причиняя им и больше страданий. Примерами невропатической боли могут служить вертеброгенная радикулопатия, боль при полиневропатиях (особенно диабетической), постгерпетическая невралгия, невралгия тройничного нерва.
Из пяти пациентов в мире, испытывающих хронические боли, примерно четверо страдают из-за так называемой ноцицептивной, или классической, боли, где на болевые рецепторы действуют различные повреждающие факторы (например, травма, ожог, воспаление). Но нервная система, в том числе и ее ноцицептивный аппарат, нормально функционирует. Поэтому после устранения повреждающего фактора боль исчезает.
В то же время приблизительно каждый пятый пациент с хроническими болями испытывает невропатические боли (НБ). В этих случаях функции нервной ткани нарушаются, причем всегда страдает и ноцицептивная система. Поэтому НБ считаются главным проявлением расстройств самой ноцицептивной системы организма.
Определение, данное Международной ассоциацией по изучению боли, таково: «Боль - это неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, связанное с существующими или возможными повреждениями ткани или описываемое в терминах такого повреждения».
Различают острую (длящуюся до 3 недель) и хроническую (продолжающуюся более 12 недель - 3 [трех] месяцев) боль. Механизмы ее развития принципиально различаются: если в основе острой боли чаще лежит реальное повреждение тканей организма (травма, воспаление, инфекционный процесс), то в генезе хронической боли на первый план выходят изменения в центральной нервной системе (ЦНС), вызванные длительным непрекращающимся потоком болевой импульсации от поврежденного органа.
Боль, которая связана с активацией ноцицепторов (болевых рецепторов) после тканевого повреждения, соответствующая выраженности и длительности действия повреждающих факторов, а затем полностью регрессирующая после заживления поврежденных тканей, называется ноцицептивной или острой болью.
Невропатическая боль - это острая или хроническая боль, вызванная повреждением или дисфункцией периферической нервной системы и/или ЦНС. В отличие от ноцицептивной боли, являющейся адекватной физиологической реакцией на болевой раздражитель или повреждение тканей, невропатическая боль не адекватна характеру, интенсивности или продолжительности воздействия раздражителя. Так, аллодиния, встречающаяся в структуре невропатических болевых синдромов, характеризуется возникновением жгучей или саднящей боли при прикосновении мягкой кисточкой или ватой к неповрежденной коже (боль не адекватна характеру раздражения: тактильный стимул воспринимается как боль или жжение). Нейропатическая боль является прямым следствием поражения или заболевания соматосенсорной нервной системы. Критерии диагностики невропатической боли: … [ ►].
У пациентов с невропатической болью сложно определить механизмы развития болевого синдрома на основании только этиологических факторов, вызвавших невропатию, а без идентификации патофизиологических механизмов невозможно выработать оптимальную стратегию лечения пациентов с болью. Показано, что этиотропное лечение, воздействующее на первопричину возникновения невропатического болевого синдрома, далеко не всегда бывает столь же эффективным, как патогенетическая терапия, направленная на патофизиологические механизмы развития боли. Каждый тип невропатической боли отражает вовлечение в патологический процесс различных структур ноцицептивной системы [ ►], обусловленное крайне разнообразными патофизиологическими механизмами. Роль конкретных механизмов до сих пор широко обсуждается, и многие теории остаются предположительными и дискуссионными.
ЧАСТЬ ВТОРАЯ
Выделяют периферические и центральные механизмы формирования невропатического болевого синдрома. К первым относят: изменение порога возбудимости ноцицепторов или активацию «спящих» ноцицепторов; эктопические разряды из участков аксональной дегенерации, аксональной атрофии и сегментарной демиелинизации; эфаптическую передачу возбуждения; генерацию патологической импульсации регенерирующими аксональными ветвлениями и др. Центральные механизмы включают: нарушение окружающего, пресинаптического и постсинаптического торможения на медуллярном уровне, что приводит к спонтанным разрядам гиперактивных нейронов заднего рога; несбалансированный контроль спинальной интеграции из-за эксайтотоксического повреждения ингибиторных цепей; изменение концентрации нейротрансмиттеров или нейропептидов.
Следует заметить, что для развития невропатической боли недостаточно наличия повреждения соматосенсорной нервной системы, а требуется ряд условий, приводящих к нарушению интегративных процессов в сфере системной регуляции болевой чувствительности. Именно поэтому в определении невропатической боли, наряду с указанием первопричины (повреждения соматосенсорной нервной системы), должен присутствовать либо термин «дисфункция», либо «дизрегуляция», отражающий важность нейропластических реакций, влияющих на устойчивость системы регуляции болевой чувствительности к действию повреждающих факторов. Иными словами, у ряда индивидуумов изначально существует предрасположенность к развитию устойчивых патологических состояний, в том числе в виде хронической и невропатической боли.
(1) ИЗМЕНЕНИЯ В ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЕ
Эктопическая активность:
в зонах демиелинизации и регенерации нерва, невромах, в нервных клетках дорсальных ганглиев, связанных с поврежденными аксонами происходит увеличение количества и качества [изменения структуры] натриевых каналов на мембране нервных волокон - снижение экспрессии мРНК для натриевых каналов типа Nav1.3 и увеличение мРНК для натриевых каналов типа NaN, что приводит к возникновению в этих зонах эктопических разрядов (т.е. потенциалов действия чрезвычайно высокой амплитуды), которые могут активировать соседние волокна, создавая перекрестное возбуждение, а также усиленный афферентный ноцицептивный поток, в т.ч. вызывая дизестезию и гиперпатию.
Появление механочувствительности:
в обычных условиях аксоны периферических нервов нечувствительны к механическим раздражениям, но при повреждении ноцицепторов (то есть при повреждении периферических сенсорных нейронов с аксонами и дендритами, которые активируются повреждающими стимулами) происходит синтез нетипичных для них нейропептидов - галанина, вазоактивного интестинального полипептида, холецистокинина, нейропептида Y, которые существенно изменяют функциональные свойства нервных волокон, повышая их механочувсвтительность - это приводит к тому, что легкое растяжение нерва при движении или толчки от пульсирующей артерии способны активировать нервное волокно и стать причиной болевых пароксизмов.
Формирование порочного круга:
длительная активность в ноцицепторах, возникшая в результате повреждения нервных волокон становится самостоятельным патогенным фактором. Активированные С-волокна секретируют из своих периферических окончаний в ткани нейрокинины (субстанция Р, нейрокинин А), которые способствуют высвобождению из тучных клеток и лейкоцитов медиаторов воспаления - ПГЕ2, цитокинов и биогенных аминов. В результате в области болей развивается «нейрогенное воспаление», медиаторы которого (простагландины, брадикинин) еще больше повышают возбудимость ноцицептивных волокон, сенситизируя их и способствуя развитию гиперальгезии.
(2) ИЗМЕНЕНИЯ В ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЕ
В условиях существования нейропатической боли нарушаются 1. механизмы контроля возбудимости ноцицептивных нейронов и 2. характер взаимодействия ноцицептивных структур между собой - увеличивается возбудимость и реактивность ноцицептивных нейронов в дорсальных рогах спинного мозга, в таламических ядрах, в соматосенсорной коре больших полушарий [вследствие чрезмерного выброса в синаптическую щель глутамата и нейрокининов, обладающих цитотоксическим действием], что приводит к гибели части ноцицептивных нейронов и транссинаптической дегенерация в указанных структурах спинного и головного мозга. Последующее замещение погибших нейронов клетками глии способствует появлению групп нейронов с устойчивой деполяризацией и повышенной возбудимостью на фоне [способствующего этому] дефицита опиоидного, глицин- и ГАМКергического торможения - таким образом формируется длительная самоподдерживающаяся активность, приводящая к новым взаимодействиям между нейронами.
В условиях повышенной возбудимости нейронов и снижения торможения возникают агрегаты гиперактивных нейронов. Их формирование осуществляется синаптическими и несинаптическими механизмами. В условиях недостаточности торможения облегчаются синаптические межнейронные взаимодействия, происходит активация «молчащих» ранее неактивных синапсов и объединение близлежащих гиперактивных нейронов в единую сеть с самоподдерживающейся активностью. Такая реорганизация приводит к появлению стимулонезависимой боли.
Дисрегуляционные процессы затрагивают не только первичное ноцицептивное реле, но и распространяются на высшие структуры системы болевой чувствительности. Контроль за проведением ноцицептивных импульсов со стороны супраспинальных антиноцицептивных структур при неврогенных болевых синдромах становится неэффективным. Поэтому для лечения данной патологии необходимы средства, обеспечивающие подавление патологической активности в периферических ноцицепторах и гипервозбудимых нейронах ЦНС.
ЧАСТЬ ТРЕТЬЯ
Невропатическая боль представлена 2-мя основными компонентами: спонтанной (стимулонезависимой) болью и вызванной (стимулозависимой) гипералгезией.
Патофизиологические механизмы спонтанной боли. Независимо от этиологических факторов и уровня повреждения нервной системы клинические проявления неврогенной боли во многом схожи и характеризуются наличием стимулонезависимой боли, которая может быть постоянной или пароксизмальной - в виде стреляющей, сдавливающей или жгучей боли. При неполном, частичном повреждении периферических нервов, сплетений или дорсальных спинномозговых корешков в большинстве случаев возникает острая периодическая пароксизмальная боль, подобная электрическому разряду, длящаяся несколько секунд. В условиях обширного или полного повреждения нервных проводников боли в денервированной области чаще имеют постоянный характер - в виде онемения, жжения, ломоты. Частыми симптомами у пациентов с неврогенными болевыми синдромами являются парестезии в виде спонтанно возникающих ощущений покалывания, онемения или «ползания мурашек» в зоне повреждения. В основе развития спонтанной (стимулонезависимой) боли лежит активация первичных ноцицепторов (афферентных С-волокон). В зависимости от морфологических (наличие миелина) и физиологических (скорость проведения) характеристик нервные волокна делятся на три группы: А, В и С. С-волокна являются немиелинизированными медленнопроводящими волокнами и относятся к путям болевой чувствительности. Потенциал действия на мембране нейронов развивается в результате действия ионного насоса, осуществляющего транспорт ионов натрия натриевых каналов. В мембранах чувствительных нейронов обнаружено два типа натриевых каналов. Первый тип каналов отвечает за генерирование потенциала действия и расположен во всех чувствительных нейронах. Второй тип каналов находится только на специфических ноцицептивных нейронах, эти каналы гораздо медленнее активируются и инактивируются, по сравнению с каналами первого типа, и также медленно вовлекаются в развитие патологического болевого состояния. Повышение плотности натриевых каналов ведет к развитию очагов эктопического возбуждения, как в аксоне, так и в самой клетке, которые начинают генерировать усиленные разряды потенциалов действия. Кроме того, после поражения нерва и поврежденные, и интактные афферентные волокна приобретают способность генерировать эктопические разряды за счет активации натриевых каналов, что и ведет к развитию патологической импульсации из аксонов и тел нейронов. В ряде случаев стимулонезависимая боль является симпатически обусловленной. Развитие симпатически обусловленной боли связано с двумя механизмами. Во-первых, после повреждения периферического нерва на мембранах поврежденных и неповрежденных аксонов С-волокон начинают появляться a-адренорецепторы, которых в норме на этих волокнах нет, чувствительные к циркулирующим катехоламинам, выделяющимся из терминалей постганглионарных симпатических волокон. Во-вторых, повреждение нерва также вызывает прорастание симпатических волокон в узел заднего корешка, где они оплетают в виде корзинок тела чувствительных нейронов и таким образом активация симпатических терминалей провоцирует активацию чувствительных волокон.
Патофизиологические механизмы вызванной боли. Неврологическое обследование позволяет в зоне болезненности у пациентов с неврогенными болевыми синдромами обнаружить и изменения тактильной, температурной и болевой чувствительности в виде дизестезии, гиперпатии, аллодинии, которые также называют стимулозависимой болью. Извращение восприятия раздражений, когда тактильные или тепловые стимулы ощущаются пациентом как болевые или холодовые, называется дизестезией. Усиленное восприятие обычных стимулов, характеризующееся долго длящимися неприятными болезненными ощущениями после прекращения раздражения, относят к гиперпатии. Появление болевых ощущений в ответ на легкое механическое раздражение кисточкой кожных участков определяется как аллодиния. Первичная гипералгезия связана с местом повреждения тканей и возникает, в основном, в ответ на раздражение сенсибилизированных в результате повреждения периферических ноцицепторов. Ноцицепторы становятся чувствительными за счет биологически активных веществ, высвобождающихся или синтезирующихся в месте повреждения. Этими веществами являются: серотонин, гистамин, нейроактивные пептиды (вещество Р и кальцитонин-ген-связанный пептид), кинины, брадикинин, а также продукты метаболизма арахидоновой кислоты (простагландины и лейкотриены) и цитокины. В процесс вовлекается также категория ноцицепторов, называемых спящими, которые в норме не активны, но активируются вслед за тканевым повреждением. Вследствие такой активации увеличивается афферентная стимуляция нейронов заднего рога спинного мозга, что и является основой развития вторичной гипералгезии. Увеличенная афферентная стимуляция, поступающая от сенсибилизированных и активированных спящих ноцицепторов, превышает болевой порог и за счет высвобождения возбуждающих аминокислот (аспартата и глутамата) повышает возбудимость чувствительных нейронов заднего рога. Вследствие увеличения возбудимости чувствительных нейронов задних рогов спинного мозга, связанных с зоной иннервации поврежденного нерва, происходит сенсибилизация близлежащих интактных нейронов с расширением рецептивной зоны. В связи с этим раздражение неповрежденных сенсорных волокон, которые иннервируют окружающие зону повреждения здоровые ткани, вызывает активацию вторично сенсибилизированных нейронов, что проявляется болью вторичной гипералгезией. Сенсибилизация нейронов задних рогов ведет к снижению болевого порога и развитию аллодинии, то есть появлению болевых ощущений на раздражение, которое в норме ими не сопровождается (например, тактильное). Аллодиния возникает в ответ на афферентную импульсацию, проводящуюся по Аb-волокнам от низкопороговых механорецепторов (в норме активация низкопороговых механорецепторов не связана с болевыми ощущениями). Аb-волокна относятся к группе миелинизированных быстропроводящих волокон, которые подразделяются на Аa, Аb, Аg и Аd, соответственно убыванию толщины миелинового слоя и скорости проведения импульса. Изменения возбудимости центральных отделов ноцицептивной системы, связанные с развитием вторичной гипералгезии и аллодинии, описываются термином центральная сенситизация. Центральная сенситизация характеризуется тремя признаками: появлением зоны вторичной гипералгезии; усилением возбудимости чувствительных нейронов на надпороговые раздражения и их возбуждение на подпороговое раздражение. Эти изменения клинически выражаются появлением гипералгезии на болевые стимулы, распространяющейся гораздо шире зоны повреждения, и включают появление гипералгезии на неболевую стимуляцию.
Клиническое обследование, направленное на определение характера боли и выявление различных видов гипералгезии, может позволить не только диагностировать наличие синдрома болевой невропатии, но и на основе анализа этих данных идентифицировать патофизиологические механизмы развития боли и гипералгезии. Знание механизмов, лежащих в основе развития симптомов невропатической боли, позволяет вырабатывать патофизиологически обоснованную стратегию лечения. Только тогда, когда будут установлены механизмы развития синдрома невропатической боли в каждом конкретном случае, можно ожидать положительных результатов лечения. Точная диагностика патофизиологических механизмов позволяет проводить адекватную и специфическую терапию (принципы фармакотерапии нейропатической боли [ ►]).