Туберозный склероз (болезнь Бурневилля)
… является одним из наиболее тяжелых по течению и прогнозу среди факоматозов (нейрокожных синдромов).
.. чаще встречается, чем диагностируется, так как индивидуумы, имеющие факультативные неспецифические клинические признаки в большинстве случаев не учитываются, а больные с облигатными признаками и синдромами, не являющимися нозологическими формами, довольно часто курируются врачами разных специальностей.
… диагностика этого редкого заболевания не является сложной, если врач имеет четкие представления о его клинических проявлениях.
Туберозный склероз (далее - ТС) - это непрерывно прогрессирующее генетически детерминированное заболевание из группы факоматозов с широким спектром клинических проявлений вследствие образования доброкачественных опухолей (гамартом) в различных органах и тканях человеческого организма, включая головной мозг, глаза, кожу, сердце, почки, печень, легкие, желудочно-кишечный тракт, эндокринную и костную системы. Синонимы ТС - болезнь Бурневилля-Прингла, центральный нейрономатоз, нейрокожный синдром типа Бурневилля, EPILOIA (epilepsy, low intelligence, angiofibroma), синдром себорейной аденомы, судорог и умственной отсталости.
Справочная информация. Гамарто́ма (от др.-греч. ἁμάρτημα - «ошибка», «изъян» и -ωμα от ὄγκωμα - «опухоль») - узловое доброкачественное опухолевидное образование, представляющее собой тканевую аномалию развития. Гамартомы состоят из тех же тканевых компонентов, что и орган, где она расположена. При этом она отличается аномальным строением и степенью дифференцировки тканей. В тех случаях, когда в строении гамартомы преобладает какая-либо одна ткань, её называют по характеру этой ткани - хондроматозная, сосудистая и т. п. При обнаружении элементов разных тканей, напоминающих картину того или иного органа, используют термин «органоидная гамартома». Гамартомы являются доброкачественными новообразованиями. Крайне редко из них могут развиться злокачественные опухоли гамартобластомы.
ТС - аутосомно-доминантное генетически гетерогенное заболевание. Приблизительно от 10 до 30% случаев ТС обусловлено мутациями в гене TSC1 (ТС 1-го типа), локализованном на 9 хромосоме и кодирующим белок гамартин. Остальные случаи болезни обусловлены мутациями в гене TSC2 (ТС 2-го типа), локализованном на 16 хромосоме и кодирующим белок туберин (для генов ТС характерны высокая пенетрантность - до 100%, вариабельная экспрессивность и высокая частота возникновения новых [спонтанных - de novo] мутаций).Считается, что у пациентов с мутацией TSC1 заболевание течет более мягко, а мутации в гене TSC2 обусловливают более тяжелое развитие патологии. ТС относится к редким (орфанным) заболеваниям, его частота в популяции составляет 1 : 10 000 (у новорожденных - 1 : 6000).
Гены TSC1 и TSC2 в норме являются естественными генами-супрессорами опухолевого роста. Белковые продукты генов TSC1 и TSC2, гамартин и туберин, образуют гетеродимер, способный ингибировать опосредованный комплексом mTORС1 (mammalian Target of Rapamycin Complex 1) сигнальный каскад. Мутации в генах NCS1 и TSC2 приводят к потери функций гамартина и туберина, и, как следствие, к патологической активации киназы mTOR, которая является ключевым регулятором роста и пролиферации клеток, поэтому при заболевании развиваются множественные доброкачественные опухоли (гамартомы) в различных органах, включая головной мозг, глаза, кожу, сердце, почки, печень, легкие, желудочно-кишечный тракт, а также эндокринную и костную системы. Постепенно прогрессируя и увеличиваясь в размерах, они нарушают функции этих органов, иногда приводя к фатальным последствиям, чаще - к сокращению продолжительности жизни и инвалидизации пациентов.
Симптомы заболевания могут проявляться с рождения, однако чаще развиваются в первые годы жизни; процесс постепенно прогрессирует (особенно в период полового созревания) - имеет место возраст-зависимый характер [проявления] основных клинических симптомов. В клинической картине ТС доминируют симптомы со стороны ЦНС и кожные проявления.
Симптомы со стороны ЦНС обнаруживаются более чем у 80% пациентов, а структурные изменения головного мозга, выявляемые по данным МРТ, - у 95%. ТС проявляется у пациентов с эпилепсией, нарушениями нервно-психического развития и расстройствами поведения. Эпилептические приступы отмечаются у 70 - 90% пациентов с ТС. У большинства пациентов приступы отмечаются на первом году жизни, но даже у взрослых есть риск развития приступов (12%). Инфантильные спазмы - самый распространенный тип приступов в дебюте эпилепсии, но у 54% пациентов развиваются различные типы приступов - простые и сложные фокальные, вторично-генерализованные. Около 30% пациентов страдают умственной отсталостью, половина больных имеют низкие показатели уровня интеллекта (IQ менее 70 баллов), при этом могут выявляться нарушения памяти, внимания, праксиса. К нейропсихиатрическим нарушениям, которые ассоциированы с ТС, относятся расстройства аутистического спектра (50%), синдром дефицита внимания/гиперактивности (30 - 50%), агрессивное поведение и вспышки ярости.
Описанная выше симптоматика ТС обусловлена структурными изменениями мозга, которые выявляются при нейро-радиологическом исследовании. К ним относятся корковые и подкорковые туберы [см. рис.1] (зоны дисплазии, в которых нарушено нормальное линейное строение коры и содержатся аномально большие клетки или «клетки-баллоны». Туберы обнаруживаются у 95 - 100% пациентов. Часто именно туберы являются причиной эпилепсии. Субэпендимальные узлы (см. рис.2) встречаются у 80% пациентов, по морфологическому строению они напоминают туберы и имеют характерную нейро-радиологическую картину. Одним из наиболее серьезных и жизнеугрожающих симптомов ТС являются субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы [см. рис.3] (СЭГА), которые встречаются примерно у 20% пациентов. Считается, что опухоль развивается из субэпендимальных узлов в первые 2 десятилетия жизни, но иногда она может обнаруживаться и у новорожденного ребенка. Как правило, СЭГА располагаются около отверстия Монро, растут медленно, но при росте вызывают развитие прогрессирующей гидроцефалии (проявляется рвотой, головной болью, снижением остроты зрения вплоть до слепоты, развитием спастического тетрапареза). Если пациент не будет прооперирован или не будет получать ингибитор m-TOR эверолимус, прогрессирующая гидроцефалия может привести к летальному исходу. Кроме того, у пациентов с ТС часто выявляются радиальные полосы белого вещества - радиальные миграционные тракты (см. рис.4), которые являются следствием нарушения нейрональной миграции, и кисты у задних рогов боковых желудочков. Могут встречаться и другие аномалии строения коры (фокальные дисплазии, шизэнцефалия, гетеротопии, частичная агенезия мозолистого тела).
Самым очевидным и ранним кожным симптомом являются гипопигментные пятна (см. рис.1), которые могут присутствовать у новорожденного ребенка или обнаруживаться в младенчестве. Встречаются более чем у 90% пациентов с ТС в возрасте до 5 лет. Наиболее характерная форма пятен - овальная, похожая на лист ясеня, размером от 1 до 12 см. Их количество варьирует от 3 - 4 до 100 и более, с возрастом наблюдается тенденция к увеличению числа пятен. Другим достаточно распространенным симптомом ТС являются ангиофибромы лица (см. рис.2). Частота их встречаемости увеличивается с возрастом: от 8% у детей в возрасте до 2 лет, до 75% у детей в возрасте до 9 лет. Ангиофибромы располагаются симметрично с обеих сторон лица на щеках и носу по типу «крыльев бабочки»; первоначально это - папулы розового цвета, но со временем они приобретают красно-коричневую окраску. Также в первое - второе десятилетия жизни у 30 - 70% детей появляются участки «шагреневой кожи» (см. рис.3) - коллагеномы, как правило, расположенные в нижней части спины и внешне похожие на апельсиновую корку. Фиброзные бляшки (см. рис.4) часто появляются уже на первом году жизни, встречаются примерно у 25% больных, имеют бежевый цвет и шероховаты на ощупь, чаще всего локализуются на лбу. Околоногтевые фибромы [см. рис.5] (опухоли Коэнена) появляются на втором десятилетии жизни и встречаются в 17 - 52% случаев. Это папулы (узлы) красного или мясного цвета, растущие от ногтевого ложа или вокруг ногтевой пластинки рук и ног. Вышеописанные кожные симптомы относятся к так называемым первичным признакам. Кроме них у пациентов с ТС могут встречаться вторичные кожные симптомы. К ним относятся гипопигментные мелкие пятна по типу конфетти, фибромы ротовой полости (расположены на деснах, слизистой щеки и губах) и дефекты эмали зубов (см. рис.6). Последний симптом довольно часто встречается и при отсутствии ТС, но у пациентов с ТС его частота очень высокая - дефекты эмали можно найти практически у всех пациентов.
Обратите внимание! Фенотип пациента с ТС зависит от числа, локализации и размера гамартом. Возраст больного также играет важную роль, так как разные симптомы болезни проявляются в различные возрастные периоды. Большое количество клинических признаков ТС, вариабельность фенотипа и тот факт, что манифестация признаков зависит от возраста пациента, затрудняют диагностику заболевания.
При подозрении на наличие ТС предлагается использовать следующий диагностический алгоритм (Е.Д. Белоусова и соавт., 2015):
[1] Полный осмотр кожных покровов. Гипопигментные пятна, как правило, хорошо видны невооруженным глазом, хотя в отдельных случаях заметить их невозможно. При подозрении на ТС для визуализации гипопигментных пятен рекомендуется применение лампы Вуда, которая излучает пучок света с длиной волны 360 нм, селективно абсорбирующегося меланиновыми клетками кожи. Под светом этой лампы здоровая кожа выглядит тусклой, а участки кожи, имеющие дефицит меланина, ярко светятся.
[2] МРТ головного мозга - позволяет выявить туберы, СЭГА, субэпендимальные узлы и нарушения в белом веществе головного мозга. При подозрении на кальцификацию туберов проводится КТ головного мозга.
[3] Электроэнцефалография (ЭЭГ) - обязательно проводится при наличии эпилептических приступов или при пренатальном выявлении рабдомиомы сердца у новорожденных с целью своевременно обнаружить эпилептиформную активность.
[4] Ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек - проводится для исключения АМЛ, поликистоза почек, а также гамартом печени и поджелудочной железы. В сомнительных случаях выполняется МРТ почек.
[5] Электрокардиография и эхокардиография - проводятся для обнаружения рабдомиом сердца и нарушений сердечного ритма, обусловленных их наличием;
[6] Нейропсихологическое тестирование - для оценки речевого и интеллектуального развития ребенка.
[7] Молекулярная диагностика - генетическое тестирование позволяет определить конкретную мутацию, которая привела к развитию болезни. ДНК-исследование подтверждает диагноз ТС у пациента и его родителей и позволяет определить спорадический или наследственный характер заболевания. Если характерные мутации не обнаружены, а клинических проявлений недостаточно для постановки достоверного диагноза ТС, показано ежегодное динамическое наблюдение с целью выявления возможных симптомов в дальнейшем.
Диагностические критерии ТС: [1] несомненный диагноз ТС устанавливается на основании наличия 2 первичных признаков или 1 первичного и 2 вторичных признаков; [2] возможный диагноз - на основании наличия 1 первичного признака или 1 первичного и 1 вторичного признаков, или 2 (и более) вторичных признаков. Ниже приведены первичные и вторичные признаки (2012 TSC Clinical Consensus Conference). [!!!] Подтвержденная патогенная мутация TSC1 или TSC2 является главнейшим критерием, достаточным для постановки диагноза ТС.
Первичные (большие) признаки:
[1] ангиофибромы лица (не менее 3) или фиброзные бляшки на лбу;
[2] гипопигментные пятна (не менее 3 и не менее 5 мм в диаметре);
[3] нетравматические околоногтевые фибромы (не менее 2);
[4] участок «шагреневой кожи»;
[5] множественные гамартомы сетчатки;
[6] корковые дисплазии (не менее 3): корковые туберы и миграционные тракты в белом веществе головного мозга;
[7] субэпендимальные узлы (не менее 2);
[8] субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома;
[9] рабдомиомы сердца множественные или одиночные;
[10] лимфангиолейомиоматоз легких;
[11] множественные ангиомиолипомы почек (не менее 2).
Вторичные (малые) признаки:
[1] многочисленные углубления в эмали зубов (не менее 3);
[2] фибромы в полости рта (не менее 2);
[3] гамартомы внутренних органов;
[4] ахроматический участок сетчатой оболочки глаза;
[5] пятна типа конфетти на коже;
[6] множественные кисты почек.
Этиологическое лечение при ТС отсутствует. До 2012 года лечение носило симптоматический характер. В 2012 году в РФ зарегистрирован препарат эверолимус, который влияет на основное звено патогенеза при ТС (является ингибитором сигнального пути m-TOR) и уменьшает рост опухолей в центральной нервной системе и почках. Препарат эверолимус в форме таблеток включен в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (Распоряжение Правительства РФ №2199-р от 7 декабря 2011).
В мировой практике профилактика ТС сводится к его пренатальной диагностике. При спорадическом ТС риск повторного рождения больного ребенка составляет 2%, при наследственном - 50%. Поэтому при подозрении на наследственный характер ТС (при наличии подозрения или подтвержденного диагноза ТС у будущей матери, отца или родственников) генетическую диагностику ТС необходимо проводить еще при планировании беременности. Подтвержденный наследственный тип ТС является основанием для проведения инвазивной пренатальной диагностики. При подозрении на ТС у плода рекомендуется проведение эхокардиографии на сроках 20 - 24 недели беременности для исключения рабдомиомы сердца.
Подробнее о ТС в следующих источниках:
статья «Рекомендации по диагностике и лечению туберозного склероза» М.Ю. Дорофеева, Е.Д. Белоусова, А.М. Пивоварова; ФГБУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии», Москва (Журнал неврологии и психиатрии, №3, 2014) [читать];
статья «Диагностика туберозного склероза» Е.Д. Белоусова, М.Ю. Дорофеева, А.М. Пивоварова, О.В. Катышева; ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. Н. Пирогова», Москва; Научно-клинический институт педиатрии, Москва (Журнал неврологии и психиатрии, №10, 2015) [читать];
книга «Туберозный склероз. Диагностика и лечение» под ред. М.Ю. Дорофеевой; изд. «АДАРЕ», Москва, 2017 [читать]
статья «Лечение эпилепсии при туберозном склерозе» Белоусова Е.Д., Дорофеева М.Ю., Охапкина Т.Г. ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.Н. Пирогова» Минздрава России (журнал «Эпилепсия и пароксизмальные состояния» №2, 2016) [читать];
статья «Хирургическое лечение эпилепсии у пациентов с туберозным склерозом» Hans Holthausen, Tom Pieper, Hans Eitel, Manfred Kudernatsch; Neuropediatric Clinic and Clinic for Neurorehabiltation, Epilepsy Center for Children and Adolescents; Neurosurgery Clinic and Clinic for Epilepsy Surgery; Schoen-Klinik Vogtareuth (Русский журнал детской неврологии, №1, 2015) [читать]