Гены, которые мы потеряли
Как известно, у млекопитающих и амфибий основной продукт обмена азота - мочевина, а у птиц и пресмыкающихся - мочевая кислота. Мочевая кислота малорастворима в воде, и ее можно выводить в виде почти сухого порошка, что позволяет сильно экономить воду.
Хотя у млекопитающих мочевая кислота - не основной продукт, она образуется в процессе обмена пуринов. Образуется - и дальше окисляется специальным ферментом уратоксидазой или уриказой. Продукт окисления, аллантоин, уже хорошо растворим, и частично выводится сам, а частично, после еще нескольких реакций, превращается в мочевину.
У человека, однако, ген уриказы отсутствует. На его месте находится псевдоген: последовательность, очень похожая на уриказу, но содержащая несколько мутаций, делающих ген абсолютно нефункциональным. Так же, как у человека, уриказа отсутствует у всех шимпанзе, орангутангов и горилл. Несколько разных мутаций появились не одновременно, а последовательно, важнейшая из них - ~15 млн. лет назад.
Важнейшее следствие отсутствия уриказы - высокая концентрация в крови мочевой кислоты. У человека она в 10 раз выше, чем у мышей или собак. Я уже говорил, что мочевая кислота плохо растворима в воде. Иногда это может приводить к неприятным последствиям: отложению ее в суставах. Такое отложение приводит к дальнейшим ревматическим реакциям. Все вместе это называется подагрой. Подагра как-то зависит от питания и образа жизни, и, видимо, поэтому ее не бывает у человекообразных обезьян
.
Понятно, что выпадение центрального фермента целого метаболического пути искривляет весь этот путь. Другие его ферменты, хоть и не псевдогены, но тоже почти или полностью не работают. Особенно важно, что ксантин-оксидаза - фермент, находящийся выше уриказы по метаболическому пути - синтезируется и работает в у людей в 100 раз слабее, чем у мышей . Именно поэтому люди не испытывают особых неприятностей от отсутствия уриказы, а мыши, если у них сделать мутацию в гене уриказы, умирают в юном возрасте [3]. Наличие мутаций в гене уриказы само по себе не говорит о том, что это следствие отбора. Скорее это говорит о том, что весь метаболический путь оказался ненужным. Независимо, посредством других мутаций, ген уриказы превратился в псевдоген у гиббонов. А у других обезьян, имеющих функциональный ген, его активность снижена по сравнению с другими млекопитающими. Интересно, что птицы и пресмыкающиеся, которые, казалось бы, выводят мочевую кислоту, и у которых активность уриказы практически отсутствует, имеют функциональный ген.
Но тем не менее, похоже, что вышим обезьянам зачем-то нужна мочевая кислота: мало того, что у них отсутствует фермент, который ее разлагает, они еще и реадсорбитуют в почках 98% мочевой кислоты.
Самая разумная гипотеза связывает это с другим геном - гулонолактон-оксидазы (ГУЛО), геном, ответственным за синтез аскорбиновой кислоты. Я уже писал однажды, что все животные умеют синтезитовать аскорбиновую кислоту, и только у обезьян ген ГУЛО - псевдоген, а аскорбиновая кислота - необходимый витамин, кодорый должен поступать из пищи.
Со специфическими задачами - перешиванием соединительной ткани - без аскорбиновой кислоты не справиться. Но есть и неспецифические. Аскорбиновая кислота - антиоксидант, то есть защищает ткани от вредного воздействия активных радикалов кислорода. Так вот, мочевая кислота - тоже антиоксидант. Соответственно, по этой гипотезе, обезьянам пришлось компенсировать дефицит аскорбиновой кислоты увеличением количества мочевой.
Есть и другая, не обязательно противоречащая этой, гипотеза. Когда-то, в 1970-е годы, один из самых ярких зубров советской генетики, В.П. Эфроимсон, написал книгу «Генетика гениальности». (Сошлюсь также на его короткую статью 1996-7 гг. "Предпосылки гениальности") Он исследовал биографии самых разных выдающихся людей: ученых, политиков, поэтов... У него была некая методология, с которой можно спорить, как определить, кого включать в список. Так или иначе, он приложил все усилия, чтобы составить объективный список, и стал смотреть на особенности их биографии или истории болезней. Так вот, самая твердая корреляция, которую он обнаружил (и на которую обратили внимание еще до него, он ссылается на более старые работы) - это большой процент в его списке подагриков. У него были списки гениев первого, второго и третьего разрядов, и процент подагриков менялся по мере роста гениальности от 5-10 до 30-50%, при том, что в среднем в западном обществе подагрой болеют 1-1.5% населения! Аналогично, есть работа, где показывали корреляцию между процентом подагриков и уровнем IQ [5].
Так вот, гипотеза предполагает, что мочевая кислота, структурно похожая на кофеин, стимулирует мозговую деятельность. Или обладает нейропротективным действием. Так или иначе, ее повышенное количество, согласно этой гипотезе, связано с усиленной интеллектуальной деятельностью, не только у людей, но и у всех человекообразных обезьян [3,4].
То есть, если объединить гипотезы, получается так. У обезьян исчез фермент, производящий аскорбиновую кислоту. Частично можно было получать аскорбиновую кислоту из пищи, но в значительной степени пришлось компенсировать ее другим антиоксидантом - мочевой кислотой. Высокое количество мочевой кислоты стимулирует мозговую активность, и это отразилось на дальнейшем пути развития приматов. И даже в наше время сохранилась какая-то связь между концентрацией мочевой кислоты и интеллектуальными способностями. Выражение "моча в голову вдарила" приобретает новый смысл.
За последнее время вышло несколько новых работ, систематически исследующих полный список превдогенов у человека [6]. Их нашли более 200, но большинство из них - это гены, имеющие отношение к обонянию. Действительно, с обонянием у нас совсем плохо. Что касается остальных, то, не считая уже упомянутых ГУЛО и уриказы, не очень понятно, к чему они относятся, и каковы обстоятельства их исчезновения.
Хотя у млекопитающих мочевая кислота - не основной продукт, она образуется в процессе обмена пуринов. Образуется - и дальше окисляется специальным ферментом уратоксидазой или уриказой. Продукт окисления, аллантоин, уже хорошо растворим, и частично выводится сам, а частично, после еще нескольких реакций, превращается в мочевину.
У человека, однако, ген уриказы отсутствует. На его месте находится псевдоген: последовательность, очень похожая на уриказу, но содержащая несколько мутаций, делающих ген абсолютно нефункциональным. Так же, как у человека, уриказа отсутствует у всех шимпанзе, орангутангов и горилл. Несколько разных мутаций появились не одновременно, а последовательно, важнейшая из них - ~15 млн. лет назад.
Важнейшее следствие отсутствия уриказы - высокая концентрация в крови мочевой кислоты. У человека она в 10 раз выше, чем у мышей или собак. Я уже говорил, что мочевая кислота плохо растворима в воде. Иногда это может приводить к неприятным последствиям: отложению ее в суставах. Такое отложение приводит к дальнейшим ревматическим реакциям. Все вместе это называется подагрой. Подагра как-то зависит от питания и образа жизни, и, видимо, поэтому ее не бывает у человекообразных обезьян
.
Понятно, что выпадение центрального фермента целого метаболического пути искривляет весь этот путь. Другие его ферменты, хоть и не псевдогены, но тоже почти или полностью не работают. Особенно важно, что ксантин-оксидаза - фермент, находящийся выше уриказы по метаболическому пути - синтезируется и работает в у людей в 100 раз слабее, чем у мышей . Именно поэтому люди не испытывают особых неприятностей от отсутствия уриказы, а мыши, если у них сделать мутацию в гене уриказы, умирают в юном возрасте [3]. Наличие мутаций в гене уриказы само по себе не говорит о том, что это следствие отбора. Скорее это говорит о том, что весь метаболический путь оказался ненужным. Независимо, посредством других мутаций, ген уриказы превратился в псевдоген у гиббонов. А у других обезьян, имеющих функциональный ген, его активность снижена по сравнению с другими млекопитающими. Интересно, что птицы и пресмыкающиеся, которые, казалось бы, выводят мочевую кислоту, и у которых активность уриказы практически отсутствует, имеют функциональный ген.
Но тем не менее, похоже, что вышим обезьянам зачем-то нужна мочевая кислота: мало того, что у них отсутствует фермент, который ее разлагает, они еще и реадсорбитуют в почках 98% мочевой кислоты.
Самая разумная гипотеза связывает это с другим геном - гулонолактон-оксидазы (ГУЛО), геном, ответственным за синтез аскорбиновой кислоты. Я уже писал однажды, что все животные умеют синтезитовать аскорбиновую кислоту, и только у обезьян ген ГУЛО - псевдоген, а аскорбиновая кислота - необходимый витамин, кодорый должен поступать из пищи.
Со специфическими задачами - перешиванием соединительной ткани - без аскорбиновой кислоты не справиться. Но есть и неспецифические. Аскорбиновая кислота - антиоксидант, то есть защищает ткани от вредного воздействия активных радикалов кислорода. Так вот, мочевая кислота - тоже антиоксидант. Соответственно, по этой гипотезе, обезьянам пришлось компенсировать дефицит аскорбиновой кислоты увеличением количества мочевой.
Есть и другая, не обязательно противоречащая этой, гипотеза. Когда-то, в 1970-е годы, один из самых ярких зубров советской генетики, В.П. Эфроимсон, написал книгу «Генетика гениальности». (Сошлюсь также на его короткую статью 1996-7 гг. "Предпосылки гениальности") Он исследовал биографии самых разных выдающихся людей: ученых, политиков, поэтов... У него была некая методология, с которой можно спорить, как определить, кого включать в список. Так или иначе, он приложил все усилия, чтобы составить объективный список, и стал смотреть на особенности их биографии или истории болезней. Так вот, самая твердая корреляция, которую он обнаружил (и на которую обратили внимание еще до него, он ссылается на более старые работы) - это большой процент в его списке подагриков. У него были списки гениев первого, второго и третьего разрядов, и процент подагриков менялся по мере роста гениальности от 5-10 до 30-50%, при том, что в среднем в западном обществе подагрой болеют 1-1.5% населения! Аналогично, есть работа, где показывали корреляцию между процентом подагриков и уровнем IQ [5].
Так вот, гипотеза предполагает, что мочевая кислота, структурно похожая на кофеин, стимулирует мозговую деятельность. Или обладает нейропротективным действием. Так или иначе, ее повышенное количество, согласно этой гипотезе, связано с усиленной интеллектуальной деятельностью, не только у людей, но и у всех человекообразных обезьян [3,4].
То есть, если объединить гипотезы, получается так. У обезьян исчез фермент, производящий аскорбиновую кислоту. Частично можно было получать аскорбиновую кислоту из пищи, но в значительной степени пришлось компенсировать ее другим антиоксидантом - мочевой кислотой. Высокое количество мочевой кислоты стимулирует мозговую активность, и это отразилось на дальнейшем пути развития приматов. И даже в наше время сохранилась какая-то связь между концентрацией мочевой кислоты и интеллектуальными способностями. Выражение "моча в голову вдарила" приобретает новый смысл.
За последнее время вышло несколько новых работ, систематически исследующих полный список превдогенов у человека [6]. Их нашли более 200, но большинство из них - это гены, имеющие отношение к обонянию. Действительно, с обонянием у нас совсем плохо. Что касается остальных, то, не считая уже упомянутых ГУЛО и уриказы, не очень понятно, к чему они относятся, и каковы обстоятельства их исчезновения.
- Oda, M., et al. (2002) Loss of Urate Oxidase Activity in Hominoids and its Evolutionary Implications. Mol. Biol. Evol. 19: 640-653 [ссылка]
- Keebaugh, A.C. et al. (2010) The Evolutionary Fate of the Genes Encoding the Purine Catabolic Enzymes in Hominoids, Birds, and Reptiles. Mol. Biol.Evol. 27: 1359-1369 [ссылка]
- Álvarez-Lario, B and Macarrón-Vicente, J. (2010) Uric acid and evolution. Rheumatology 49: 2010-2015 [ссылка]
- Álvarez-Lario, B and Macarrón-Vicente, J. (2011) Is there anything good in uric acid? QJM 104: 1015-1024. [ссылка]
- Sofaer J.A., Emery A.E.H. (1981) Genes for super-intelligence? J Med Genet 18:410-3 [ссылка]
- Zhang, Z.D. et al. (2010) Identification and analysis of unitary pseudogenes: historic and contemporary gene losses in humans and other primates. Genome Biol. 11: R26. [ссылка]