Доказательная медицина как средство продвижения лекарственных средств
http://www.recipe.ru/analitika/dokazatelnaya-meditsina-kak-sredstvo-prodvizheniya-lekarstvennyih-sr.html
Источник: журнал "Ремедиум" №4 2007.
В.В.ВЛАСОВ, директор Российского отделения Кокрановского сотрудничества
Доказательная медицина (ДМ) сформировалась как таковая в конце 1980-х и быстро привлекла внимание всех профессионалов, работающих в медицине и рядом с ней, а также потребителей медицинской помощи. По наиболее простому и правильному определению ДМ есть разновидность медицинской практики, отличающаяся сознательным и последовательным применением в ведении больного только тех вмешательств, эффективность которых доказана в доброкачественных исследованиях. Между тем идея правильной оценки эффективности лекарственной терапии путем сравнения результатов применения лекарств у сходных больных имеет, по крайней мере, вековую историю. Почти в чистом виде содержание практики ДМ в 1960-е годы сформулировал Генрик Вульф под названием «рациональная медицинская практика». Действительно, применение средств, проверенных в хорошем научном эксперименте - с точки зрения образованного врача или потребителя, - не более чем рациональное поведение.
Так же как хозяйка подлаживается под пищевые привычки своей собаки, так производители лекарственных средств (ЛС), материалов и приборов осваивают любую нишу, любую новую сторону медицинской практики или ее законодательного регулирования для увеличения продаж своих препаратов. Идеи ДМ были освоены в основном в двух направлениях: в усилении влияния на процесс создания доказательств (прежде всего - на клинические испытания) и во влиянии на процесс освоения доказательств врачами. В этой статье мы рассмотрим основные способы, используемые на втором направлении, относительно безобидном.
Это доказано!
Самым примитивным приемом использования идеи ДМ стало помещение на рекламных буклетах и журнальных вкладках крупным шрифтом слоганов: «Это доказано!», «Доказательная медицина», «Надежные доказательства» и подобных. Для тех, кто не слышал ничего, кроме фразы «Доказательная медицина», этот прием, может быть, и сработал, но в целом, видимо, продажам помог незначительно. Действительно, большая часть людей, принимающих решения о закупках, если и смотрят в сторону доказательств, то именно по существу, а не по наличию лозунга.
Но среди покупателей частных есть немало, готовых поверить в то, что опытом доказано - яйца защищаются зубной пастой, или в то, что исследования подтвердили увеличение пушистости на 150%. Кстати, мой опыт говорит, что значительная часть населения, даже из числа имеющих полное среднее образование, не может объяснить, что означает «увеличение на 150%». Но это не мешает людям быть впечатленными этим показателем.
В действительности таких слоганов, связанных с ДМ, несколько. Помимо собственно утверждения, что сказанное доказано, самые популярные - GCP, GPP. Применяются также иные иноязычные заклинания, например «таргетный препарат».
Яркий пример - китайский производитель эмульсии растительного происхождения для внутривенного введения под названием «Канглайт». На его сайте в интернете и на страницах с анонимными обзорно-рекламными статьями воспроизведены «фотографии» блистающих нержавейкой гигантских просторных цехов и восхитительных, столь же фотошопных зданий в окружении фонтанов. Читатель должен поверить, что чудесный противораковый препарат, приехавший из Китая и зарегистрированный в России после испытаний в онкоцентре на двух десятках больных, сделан в соответствии с требованиями хорошей производственной практики. Сомнений в экономической эффективности стратегии нет: среди многих тысяч людей, умирающих от рака ежегодно, найдется достаточно согласных платить деньги за «китайское чудо». Тем более проверенное учеными национального ракового центра. Моральный ущерб, однако, велик. Ведущие онкологи страны участвовали в рекламной кампании канглайта, хотя для них не было секретом, что препарат не прошел и испытаний первой фазы в США, а те испытания, что предъявлены производителем или проведены в России, язык не повернется называть доброкачественными. Ли Дапенга, которого называют автором канглайта, приняли почетным членом в РАМН и опубликовали его обзор китайских исследований (которых никто, по-видимому, в оригинале не видел) на страницах «Вестника РАМН».
Доказательная реклама
Требования к содержанию рекламных публикаций начали изменяться еще в 80-е годы с учетом движения ДМ и уважения к праву врачей на информацию, а также осознания важности полноценной информации для правильного прописывания ЛС. Не последнюю роль сыграли и судебные иски потребителей к производителям ЛС в связи с неправильной информацией. Такие требования к рекламе были созданы ВОЗ и, поскромнее, IFPMA. Минимальные требования Кодекса IFPMA в рекламе ЛС предусматривают приведение сведений о:
* торговом названии;
* одобренном названии;
* имени и адресе компании или ее агента, ответственного за распространение продукта;
* простую формулировку показаний;
* ясное уведомление о том, что дальнейшая информация доступна по запросу.
В дополнение к этим требованиям ВОЗ считает необходимым предоставление в рекламе информации о:
* побочных эффектах и важнейших осложнениях;
* требования осторожности, противопоказания и предупреждения;
* основные взаимодействия с другими ЛС;
* ссылки на основную литературу в соответствии с приведенными утверждениями.
С точки зрения ДМ главное в регламентации содержания рекламы - обязанность подтвердить утверждения ссылками на научные исследования (доказательства!), в т.ч. на неопубликованные, и обязательство выслать документы врачу по запросу. Под влиянием таких требований изменился сам образ рекламы, прежде всего - в медицинских журналах. В ней обычным стали графики из отчетов о клинических испытаниях, ссылки на мета-анализы. Помимо цветной вкладки стало общей практикой печатать еще несколько страниц детальной информации - только так можно сообщить все требуемое. В известном смысле такая рекламная публикации может быть всеобъемлющим обзором информации по препарату, выполненным производителем. Так реклама стала из призывной картинки «доказательной».
Этому способствовал ранее хорошо известный факт: доктора, как и все люди, подвержены влиянию даже самой простой рекламы, но они еще и рассматривают ее как источник профессионально полезной информации! Увы, проведенные в последние 20 лет исследования многократно подтвердили худшие опасения. Рекламодатели не сообщают в рекламе не только всей необходимой информации, но даже минимально необходимой; не высылают информацию по запросу; помещают в рекламе утверждения, не подтверждаемые исследованиями; дают ссылки на несуществующие публикации. В развивающихся странах постсоветского пространства рекламодатели не выдерживают и этих минимальных требований.
Именно из-за того, что врачи доверяют рекламе, а реклама содержит неполную или искаженную информацию, в рамках обучения ДМ стало обычным учить врачей критически использовать рекламную информацию, а не только отчеты об исследованиях диагностических и терапевтических вмешательств.
Систематический обзор
Как известно, объем научных данных, публикуемых ежедневно, так велик, что врач, даже имеющий доступ к журналам, не может их прочитать. Тем более не может он обобщить результаты десятков исследований одного ЛС для того, чтобы самостоятельно сформировать свое представление об эффективности. Не может он этого сделать, в частности, потому, что для синтеза результатов отдельных испытаний, часто не совпадающих друг с другом, у него нет и, как правило, не может быть достаточных знаний. Именно поэтому в конце ХХ в. в медицине стали все шире использоваться для обобщения разрозненной научной информации систематические обзоры.
Напомним, что систематическими называют обзоры, в которых предпринимаются усилия к обнаружению всех исследований, из этих исследований отбираются те, которые соответствуют заранее заданным критериям, и результаты таких доброкачественных исследований обобщаются. Иногда результаты отдельных исследований обобщают с помощью статистических методов, что называют мета-анализом.
В 990-е годы возникло Кокрановское сотрудничество - международная организация, объединяющая специалистов, готовящих систематические обзоры и регулярно обновляющих их. В последние годы систематические обзоры признаны самым надежным способом обобщения научной информации, самым добротным способом аналитической работы. Но прежде, чем их признали вполне, произошли замечательные события.
В 1998 г. группа авторов Кокрановской группы по травме обобщила данные испытаний альбумина как средства инфузионной терапии при тяжелой травме. Обнаружилось, что, несмотря на то, что альбумин действительно эффективно поддерживает артериальное давление, пациенты, получившие инфузию, умирают не реже, чем получившие инфузию изотонического раствора хлорида натрия, а даже чуть чаще. В некоторых странах продажи альбумина рухнули. В других заметно снизились. В третьих, как в России, никак не изменились.
Мировая альбуминовая индустрия отреагировала на это новым образом. Объединение производителей альбумина выработало план, в котором наряду с программой дискредитации Кокрановского сотрудничества был заказ систематического обзора. Это самый известный случай «борьбы обзоров». Группа нанятых экспертов изменила критерии включения исследований в обзор и пришла к выводу, что вред альбумина не доказан, а потому результаты Кокрановского обзора можно отвергнуть. Авторов и заказчиков не особенно смущало, что ЛС, как правило, применяют не для того, чтоб вреда от них не было, а для того, чтобы пользу принести. Если внимательно читать эти систематические обзоры, то можно растеряться. Но если помнить о принципе ДМ - лечить тем, полезность чего доказана, то вопрос решается быстро и однозначно.
Игра на старых добрых струнах
Если результаты доказательных исследований совершенно неумолимы, то остается возможность эти результаты обходить «с флангов». Хорошо известно, что для получения количественно заметных и понятных для интерпретации результатов в клинические испытания включают однородные группы пациентов и формируют протокол таким образом, чтобы дозировка, режим применения ЛС и другие сопутствующие условия были ясными, определенными. Как побочный эффект - появляется возможность этот результат объявить частным, не решающим проблемы в целом для данного ЛС и уж точно не способным повлиять на оценку всей группы ЛС.
Типичный пример - десятки комментариев, опубликованных на всех языках после обнаружения у эстрогенов, принимаемых для профилактики хронических заболеваний в постменопаузе, свойства эти заболевания учащать. Комментарии эти были между собою схожи. Целью их было предотвратить обвал рынка гормонозаместительных препаратов. Комментарии призывали врачей не торопиться с выводами, подумать, прежде чем отменить гормонотерапию. Подумать над результатами наблюдательных, неэкспериментальных исследований, над тем, чем же может объясняться профилактический эффект эстрогенов? Как, спросите вы, какой такой эффект? А все очень просто: в этих статьях авторы делали вид, что помимо фактов клинических испытаний есть другие серьезные факты: холестерин снижается, глюкоза в крови…
Аналогичным образом апеллировали к доказательной медицине и защитники альбумина. После эпохального обзора, упомянутого выше, было проведено исследование, которое должно было дать решающий ответ на вопрос о полезности альбумина при травме (SAFE). Его специально планировали так, чтобы учесть все недостатки прежних исследований. И все согласно кивали: о, да, ЭТО исследование разрешит вопрос! Провели его, результат опубликован. Никаких чудес. Не увеличивает альбумин выживания при тяжелой травме. Что произошло дальше - вы легко расскажете сами. Обнаружилось, что в испытание не включали детей, а потому на них нельзя экстраполировать результаты и т.д. То есть вообще-то все понимают, что нужно доказывать действенность ЛС, чтобы их можно было применять, а доказывать недейственность ЛС, да еще в каждой возможной подгруппе пациентов (возрастной, половой, беременных, стариков…) никто никогда не задавался и никогда не будет. Но поскольку фабрики работают, делают альбумин - ну, вы сами знаете какой он у нас - у кого серый, у кого коричневый, - постольку никак не набирается достаточно оснований для того, чтобы пересмотреть отношение к использованию раствора альбумина при травме. И все аргументы тоже в обход главного: про циркуляцию, про осмотическое давление, но только не про то, что пациентам не помогает выжить.
В ХХ в. одной из основных причин создания ДМ как раз была неудовлетворенность действенностью вмешательств, основанных на физиологических соображениях. Эти соображения могут быть опорой для врача в ситуации, когда нет прямых доказательств действенности вмешательства. Но если есть доказательства бесполезности или опасности, то они перекрывают всякие соображения.
С другой стороны, наличие сведений об опасности само по себе не дает решения о полезности вмешательства, важен баланс пользы и вреда. Например, использование тромболитиков может приводить к неблагоприятным эффектам, но повышение выживаемости больных с инфарктом миокарда таково, что эти побочные эффекты перекрываются. Иными словами, от тромболизиса выживает больше, чем погибает от его осложнений.
Другой пример: мизопростол в эксперименте и в клинике эффективно стимулирует сокращения матки, однако в клинических испытаниях получены убедительные свидетельства избыточной стимуляции, угрожающей разрывом. Значит, какими бы ни были убедительными знания про механизмы действия простагландинов, применять его нельзя.
Особый аспект проблемы экстраполяции знания - перенос результатов экспериментов, выполненных на животных, на людей. Т.е. о том, что результаты экспериментов на животных нельзя напрямую переносить на людей, знают все. Но периодически в опытах на животных получают замечательные результаты, например по замедлению старения, и эти результаты выплескиваются даже на страницы бульварных газет. Между тем, по-видимому, результаты, полученные в опытах на животных, дают чрезвычайно мало для того, чтобы предсказать эффект вмешательства у человека. В этом еще одна причина слабости объяснений как оснований для применения вмешательства. Ведь многие физиологические знания в деталях получены на животных, а не на человеке, не в клинике. Главное - существуют ли прямые доказательства полезности вмешательства в клинике.
Полный пакет
Поскольку исследования информационных потребностей и поведения врачей неизменно указывают на высокий авторитет научных медицинских журналов, эта сфера оказалась под особым вниманием. Собственно, во все времена размещение рекламы в профессиональных изданиях было одним из самых важных направлений маркетинговых усилий. Однако влияние через содержание научных статей должно быть больше. Поэтому по мере увеличения доли клинических испытаний, проводимых производителями лекарств и устройств, совокупность опубликованного в печати все больше стала отходить от «истины». Как теперь представляется, основным механизмом возникновения такого «публикационного смещения» является избирательная публикация только тех результатов, которые соответствуют задачам маркетинга. Один из самых известных примеров последнего времени - скандал с сокрытием данных о неэффективности антидепрессантов у детей при одновременном продвижении их в педиатрию «off label». Совсем недавний, еще только развивающийся - с сокрытием побочного эффекта антипсихотического препарата, эффекта тяжелого - ожирения и диабета. Если предположение подтвердится, то замечательный успех большой компании на рынке может смениться катастрофой.
Большая часть маркетинговых усилий такого рода имеет меньший масштаб и остается незаметной. Группа петербургских исследователей в самом начале XXI века решила провести систематический анализ данных, полученных в испытаниях ингибиторов ангиотензина в России. Оказалось, что 1) эффект в отечественных испытаниях очень большой; 2) разброс результатов очень большой; 3) все испытания выполнены примерно на одинаковом (и малом) числе пациентов. Эта совокупность признаков позволяет с большой уверенностью говорить о том, что было проведено множество исследований с использованием стандартных условий и пакета лекарственного средства, а затем было преимущественно опубликовано то, что «получилось».
Из таких «малых» исследований четвертой фазы вырастает замечательная практика «научной поддержки» рекламных публикаций. Откройте любой отечественный медицинский журнал, и вы обнаружите чуть не в каждом номере цветную вкладку, соседствующую с подобной «научной статьей». Естественно, такие статьи не могут содержать негативной или нейтральной информации о препарате - только позитивную, чаще в превосходных степенях. Недавно я исследовал, насколько содержание медицинских журналов выстроено в поддержку рекламе. Оказалось, что это правило, а не исключение. Одно из больших маркетинговых агентств в России даже специально анализирует содержание журналов и может по запросу заказчика эту ситуацию представить в связи с содержанием рекламы.
Между тем формирование журналов «под рекламу» категорически неприемлемо для журналов научных. Собственно, в этом и состоит главное отличие. В Национальной медицинской библиотеке США правило, по которому журналы включают в базу данных MEDLINE, недвусмысленно гласит: связь содержания с рекламой недопустима. Рано или поздно эта проблема встанет и перед нашими лидерами, вроде «Терапевтического архива» и «Кардиологии». Что тогда останется от русской научной медицинской периодики?
Разрушение научной периодики
Научная периодика подвергается еще более разрушительному влиянию со стороны коммерческих журналов. Только на первый взгляд они занимают особую нишу очевидно рекламных изданий, распространяемых бесплатно. В действительности все такие журналы более или менее успешно имитируют «настоящие рецензируемые» журналы. Если «Русский медицинский журнал» уже обжился в этой нише и его все знают, то другие подобные издания более или менее пытаются избежать подобной узнаваемости.
С другой стороны, из среды «настоящих» журналов вырастают коммерческие издания. Например, как бы из «Кардиологии» выросли «Артериальная гипертензия» и «Сердечная недостаточность». У них не только содержание в значительной степени повторяет «Кардиологию», но и главный редактор один и тот же. Эти журналы успешно существуют на рынке уже не один год. Без особых претензий на научность, но свой кусок хлеба с маслом и икрой владельцам приносят.
Недавно на журнальном рынке явилось чудо. Новое издательство, заявившее сразу десятки журналов в подписку, - «Медкнига». Некоторые из этих объявленных журналов даже вышли в свет. Оказались довольно смешные поделки, похожие на журналы, но наполненные чем угодно. В основном ворованными текстами «из Интернета». Нашел я там и свою статью, но со ссылкой не на журнал, откуда она взята, а на сайт издательства. Это предприятие - часть издательской империи Pleiades Pablishing Inc. активно развивается. Можно предположить, что оно нацелено не только на деньги рекламодателей, но и на какие-то иные ресурсы, возможно, на средства Национального проекта «Здоровье».
Такие примеры можно было бы множить, но и так понятно: устоявшиеся научные журналы деградируют под давлением рекламодателей, желающих поддержать публикацию рекламы статьей с «научными доказательствами». В это время рядом плодятся новые, мимикрируя под настоящие и отгрызая свой кусок рекламного пирога. Естественно, в ситуации конкуренции за рекламные бюджеты фармацевтических и иных компаний журналы соглашаются на предоставление все новых, более гибких услуг. В результате авторитет журналов в глазах врачей упал крайне низко. Мне не покажется удивительным, если вскоре рекламодатели обнаружат, что журналы потеряли свое влияние на врачей и сочтут размещение рекламы в журналах невыгодным. Так блохи покидают остывающий труп в поисках нового хозяина.
Очевидно, что поведение рекламодателей и редакций продиктовано близоруким пониманием только краткосрочных интересов. При этом почти полностью отсутствует компетентный контроль над этим аспектом рекламной практики. Действительно, для осуществления контроля в этой области необходимы не только полномочия, но и компетентность. Не в том смысле, в каком говорят о «компетентных органах», а в оригинальном смысле слова - в смысле способности конкурировать с другими специалистами в данной области. У нас такую роль берется играть ВАК. Он даже готовит списки научных журналов, в которых должны публиковаться (в другом месте требование звучит иначе - могут быть опубликованы) материалы диссертаций. И что это за списки? До ноября 2006 г. в этом списке значились журналы «Вестник молодых ученых» и «Валеология». Могла бы быть и «Астрология», поскольку принципов составления этих списков в природе не существует, а компетентность составителей бьет в глаза. Если в списке иностранных журналов, где разрешено публиковаться будущим соискателям ученых степеней, приводятся международные журнальные номера (ISSN), то в списке русских журналов - номера по каталогу «Роспечати». Т.е. составитель списка - ВАК - не понимает разницы между стандартом уникальной международной регистрации периодики и сиюминутной регистрацией в коммерческом каталоге. Как заметил герой популярного анекдота по поводу своих родителей: «И эти люди запрещают мне ковыряться в носу!»
В действительности процесс разрушения научной периодики через «доказательную рекламу» вряд ли может быть остановлен «сверху». Я с трудом представляю себе ситуацию, в которой Национальная медицинская библиотека США начнет исключать «терапевтические архивы» и «военно-медицинские журналы» потому, что обнаружится связь содержания в них с рекламой. Скорее эти вполне второстепенные по мировым меркам журналы (слово есть - «серая» литература!) умрут сами собой. Мировая наука не заметит. Не может быть! - скажете вы. Именно так.
Недавно одна тематическая группа в Кокрановском сотрудничестве, участники которой составляют систематические обзоры эффектов медицинских вмешательств при одной очень распространенной болезни, проанализировали русскую литературу. Оказалось, что если мировая коллекция контролируемых клинических испытаний вмешательств при этой болезни составляет более 10 000 статей, то из России и СССР за все времена происходит лишь десяток. Вот он - реальный вклад нашей страны в ДМ.
Из этого ясно, что у научного сообщества страны есть только один выход - самим бороться за качество наших журналов. Высококачественные журналы, несущие доказательные исследования, всегда сохранят привлекательность для рекламодателей - до той поры, пока журнальная реклама будет существовать.
Клинические рекомендации
Одно из самых больших достижений ДМ - формирование практики составления доказательных рекомендаций. Сегодня уже трудно себе представить, что каких-то 20 лет назад рекомендации по ведению больных сочинялись уважаемыми специалистами в соответствии с их представлениями о правильности. Т.е. они оснащались ссылками на научные исследования, но тем не менее представляли собой описание взглядов одного или нескольких авторов-составителей. Они могли быть рекомендациями университета или утверждены Минздравом СССР - неважно, они были прежде всего частными взглядами более или менее знающих людей.
Сегодня существуют надежные технологии составления клинических рекомендаций (КР), т.е. документов, разработанных на основе доказательной методологии, описывающих более или менее широкий круг вопросов относительно ведения пациентов с определенными состояниями в целях оказания помощи врачам, администраторам и пациентам (Враньё - H.B.). Ключевым элементом доказательных КР является использование систематических обзоров в качестве главного инструмента: поиск всех имеющихся сведений, критическая их оценка, вынесение рекомендаций на основе только наиболее надежных сведений.
У этого процесса есть две уязвимые точки: во-первых, не всегда существует достаточно надежных данных для того, чтобы сформулировать недвусмысленные рекомендации; во-вторых, всегда существует возможность манипулировать реально доступными данными.
Недостаточность сведений об эффектах медицинских вмешательств всегда ощущалась, но оказалась приблизительно измеренной только после проведения большой систематической работы по оценке доказательств. Вероятно, самые надежные данные получены при разработке издания «Клинические доказательства».
Как мы видим, о большей части широко применяемых в медицине вмешательств, рассмотренных в справочнике, доброкачественные сведения или отсутствуют, или недостаточно определенны. Если сведения неопределенны, то формулирование рекомендаций становится также менее определенным, зависящим от привходящих факторов, часто от факторов, которые лежат вне собственно области научных данных.
С точки зрения ДМ, если практиковать ее «в чистом виде», в ситуации отсутствия убедительных данных о вмешательствах, не следует предпринимать никаких вмешательств. Однако это возможно, хотя и с трудом, лишь в отдельно взятом случае, применительно к отдельному пациенту, проинформированному и согласившемуся на такое лечение ввиду его по крайней мере наименьшей вредности. В клинических рекомендациях возникает необходимость формулировать рекомендации по ведению больных в любом случае, более того - врачи нуждаются в рекомендациях именно в ситуациях, когда у них нет достаточных знаний. Естественно, эта ситуация рассматривается в руководствах по подготовке клинических рекомендаций, но ее нельзя считать вполне безопасной, защищенной от манипуляций.
Манипуляции содержанием рекомендаций представляются очень привлекательными для недобросовестного участника рынка, поскольку рекомендации непосредственно влияют на прописывание ЛС и на все остальные особенности поведения врачей, администраторов и пациентов. Они, конечно, особенно большое влияние оказывали до того, как ДМ стала доминировать. При этом удавалось иногда сформировать политику использования ЛС прямо вопреки научным доказательствам.
Наиболее известный, и для нашей страны даже трагический пример - продвижение «генно-инженерных» инсулинов. Как известно., СССР почти полностью обеспечивал больных диабетом инсулинами животного происхождения, вырабатывавшимися отечественными предприятиями. Ведущие специалисты страны на рубеже 1990-х годов активно стали продвигать новые инсулины, делая упор на их технологической новизне и лучшем регулировании углеводного обмена. Постепенно животные инсулины были не просто вытеснены с рынка, но и производства прекратили свое существование. Общеизвестно, что «новые» инсулины в разы дороже «старых». И это переключение произошло в нашей стране тогда, когда средств в здравоохранении было меньше всего. В этот момент в некоторых регионах страны почти все средства уходили на закупку инсулинов. Тогда больные туберкулезом не получали своего бесплатного лечения, психиатрические пациенты не получали лекарств и теряли работу… Между тем в этот момент было достаточно доказательных данных о том, что у «человеческих» инсулинов нет преимуществ перед животными. Более того, в этот момент были рекомендации ВОЗ, в которых ясно об этом говорилось, и рекомендовалось бедным странам (читатели помнят, наша страна была такой в 1990-е) использовать именно животные инсулины. Теперь ситуацию уже не поправить. Минздрав утвердил клинические рекомендации по ведению больных с диабетом. Действительно, в них не упоминается предпочтительный вид инсулинов. Но все больные уже «переключены» на генно-инженерные препараты, и переводить их назад на животные было бы неправильным в силу того, что сам процесс перехода непрост. Правда, никто не знает, сколь долго цены на нефть останутся высокими. Возможно, жизнь еще заставит нас вернуться к выбору того, на что у нас есть деньги.
Есть другой, более свежий пример, и не из русской жизни. Возможно, он уникален по размаху. Производитель нового ЛС в рамках рекламной кампании финансировал разработку целой серии клинических рекомендаций по лечению сепсиса. Прелесть ситуации с доказательными рекомендациями состоит в том, что они разрабатываются с учетом и даже иногда преимущественно на основе данных доброкачественных исследований. Но если о большинстве рассматриваемых вмешательств доказательных данных мало или вовсе нет, то одно, о котором есть такие данные, оказывается на первом месте. Так именно получилось применительно с протеином С для сепсиса. При сепсисе большая часть вмешательств не имеют доказанной полезности. И одно испытание, подтверждавшее эффективность протеина С, делало его «чемпионом».
С другой стороны - положения рекомендаций становятся правилом, от которого нельзя отступать. На основе таких рекомендаций страховые компании принимают решение о покрытии расходов на дорогостоящие ЛС, а аудит выносит решения о правильности работы клиники. Естественно, при появлении подобных рекомендаций продажи рекомендуемого ЛС растут почти независимо от его цены.
Такому процессу манипулирования врачами открыта важная возможность. Как известно, ЛС может быть разрешено к клиническому применению даже после одного успешного клинического испытания. Во всяком случае так поступает FDA в США - на Руси разрешают ЛС нередко и вовсе без результатов доброкачественных испытаний.
После того как, имеются результаты одного испытания, можно запустить процесс пересмотра комплекса клинических рекомендаций по всему процессу ведения больного данным заболеванием. Потом могут появиться данные о том, что ЛС не столь эффективно, как следовало из первого испытания, или неэффективно вовсе - такое бывает. Важно, что если клинические рекомендации разработаны быстро и приняты регулирующими организациями, то эффект может быть значительным и вполне оправдать все затраты. Собственно, так и произошло в данном случае с рекомбинантным человеческим активированным протеином С для лечения сепсиса. Испытание PROWESS выявило значительный клинический эффект наряду с побочными действиями препарата. Новые испытания показали, что заметной пользы по балансу исходов нет. Однако результаты этих неблагоприятных для маркетинга испытаний не нашли адекватного отражения в рекомендациях. Препарат продолжал широко применяться. Во внедрение этих рекомендаций были вовлечены профессиональные медицинские общества, производитель препарата выделил средства на поощрительные гранты врачам, успешнее других исполнявших рекомендации.
Уже в 2007 г. Национальные институты здоровья США (NIH) отменили собрание по подготовке клинических рекомендаций, поскольку выявилось, что большинство экспертов, приглашенных для участия в нем, имеют скрытый или заявленный конфликт интересов. Отметим, что в США и некоторых других развитых странах (тут слово «развитые» - ключевое, в прямом значении) конфликт интересов у экспертов, принимающих важные решения, является объектом серьезного внимания, и существуют процедуры его выявления и устранения возможно заинтересованных экспертов из принятия соответствующих решений. К несчастью, в нашей стране никто не ведает состава тех комиссий, которые принимают решения, и о конфликте интересов никто экспертов не спрашивает. Почти очевидно, что он есть у всех, только не обо всех знаем. Недавно один руководитель отечественной медицины, услышав от меня о подобной практике в США, сказал, что у нас такое невозможно - все эксперты с кем-то связаны, и мы в результате останемся без специалистов в важнейших советах. А может так и лучше, без таких специалистов?
Продолжение: http://healthy-back.livejournal.com/245000.html (https://healthy-back.dreamwidth.org/226037.html)
Источник: журнал "Ремедиум" №4 2007.
В.В.ВЛАСОВ, директор Российского отделения Кокрановского сотрудничества
Доказательная медицина (ДМ) сформировалась как таковая в конце 1980-х и быстро привлекла внимание всех профессионалов, работающих в медицине и рядом с ней, а также потребителей медицинской помощи. По наиболее простому и правильному определению ДМ есть разновидность медицинской практики, отличающаяся сознательным и последовательным применением в ведении больного только тех вмешательств, эффективность которых доказана в доброкачественных исследованиях. Между тем идея правильной оценки эффективности лекарственной терапии путем сравнения результатов применения лекарств у сходных больных имеет, по крайней мере, вековую историю. Почти в чистом виде содержание практики ДМ в 1960-е годы сформулировал Генрик Вульф под названием «рациональная медицинская практика». Действительно, применение средств, проверенных в хорошем научном эксперименте - с точки зрения образованного врача или потребителя, - не более чем рациональное поведение.
Так же как хозяйка подлаживается под пищевые привычки своей собаки, так производители лекарственных средств (ЛС), материалов и приборов осваивают любую нишу, любую новую сторону медицинской практики или ее законодательного регулирования для увеличения продаж своих препаратов. Идеи ДМ были освоены в основном в двух направлениях: в усилении влияния на процесс создания доказательств (прежде всего - на клинические испытания) и во влиянии на процесс освоения доказательств врачами. В этой статье мы рассмотрим основные способы, используемые на втором направлении, относительно безобидном.
Это доказано!
Самым примитивным приемом использования идеи ДМ стало помещение на рекламных буклетах и журнальных вкладках крупным шрифтом слоганов: «Это доказано!», «Доказательная медицина», «Надежные доказательства» и подобных. Для тех, кто не слышал ничего, кроме фразы «Доказательная медицина», этот прием, может быть, и сработал, но в целом, видимо, продажам помог незначительно. Действительно, большая часть людей, принимающих решения о закупках, если и смотрят в сторону доказательств, то именно по существу, а не по наличию лозунга.
Но среди покупателей частных есть немало, готовых поверить в то, что опытом доказано - яйца защищаются зубной пастой, или в то, что исследования подтвердили увеличение пушистости на 150%. Кстати, мой опыт говорит, что значительная часть населения, даже из числа имеющих полное среднее образование, не может объяснить, что означает «увеличение на 150%». Но это не мешает людям быть впечатленными этим показателем.
В действительности таких слоганов, связанных с ДМ, несколько. Помимо собственно утверждения, что сказанное доказано, самые популярные - GCP, GPP. Применяются также иные иноязычные заклинания, например «таргетный препарат».
Яркий пример - китайский производитель эмульсии растительного происхождения для внутривенного введения под названием «Канглайт». На его сайте в интернете и на страницах с анонимными обзорно-рекламными статьями воспроизведены «фотографии» блистающих нержавейкой гигантских просторных цехов и восхитительных, столь же фотошопных зданий в окружении фонтанов. Читатель должен поверить, что чудесный противораковый препарат, приехавший из Китая и зарегистрированный в России после испытаний в онкоцентре на двух десятках больных, сделан в соответствии с требованиями хорошей производственной практики. Сомнений в экономической эффективности стратегии нет: среди многих тысяч людей, умирающих от рака ежегодно, найдется достаточно согласных платить деньги за «китайское чудо». Тем более проверенное учеными национального ракового центра. Моральный ущерб, однако, велик. Ведущие онкологи страны участвовали в рекламной кампании канглайта, хотя для них не было секретом, что препарат не прошел и испытаний первой фазы в США, а те испытания, что предъявлены производителем или проведены в России, язык не повернется называть доброкачественными. Ли Дапенга, которого называют автором канглайта, приняли почетным членом в РАМН и опубликовали его обзор китайских исследований (которых никто, по-видимому, в оригинале не видел) на страницах «Вестника РАМН».
Доказательная реклама
Требования к содержанию рекламных публикаций начали изменяться еще в 80-е годы с учетом движения ДМ и уважения к праву врачей на информацию, а также осознания важности полноценной информации для правильного прописывания ЛС. Не последнюю роль сыграли и судебные иски потребителей к производителям ЛС в связи с неправильной информацией. Такие требования к рекламе были созданы ВОЗ и, поскромнее, IFPMA. Минимальные требования Кодекса IFPMA в рекламе ЛС предусматривают приведение сведений о:
* торговом названии;
* одобренном названии;
* имени и адресе компании или ее агента, ответственного за распространение продукта;
* простую формулировку показаний;
* ясное уведомление о том, что дальнейшая информация доступна по запросу.
В дополнение к этим требованиям ВОЗ считает необходимым предоставление в рекламе информации о:
* побочных эффектах и важнейших осложнениях;
* требования осторожности, противопоказания и предупреждения;
* основные взаимодействия с другими ЛС;
* ссылки на основную литературу в соответствии с приведенными утверждениями.
С точки зрения ДМ главное в регламентации содержания рекламы - обязанность подтвердить утверждения ссылками на научные исследования (доказательства!), в т.ч. на неопубликованные, и обязательство выслать документы врачу по запросу. Под влиянием таких требований изменился сам образ рекламы, прежде всего - в медицинских журналах. В ней обычным стали графики из отчетов о клинических испытаниях, ссылки на мета-анализы. Помимо цветной вкладки стало общей практикой печатать еще несколько страниц детальной информации - только так можно сообщить все требуемое. В известном смысле такая рекламная публикации может быть всеобъемлющим обзором информации по препарату, выполненным производителем. Так реклама стала из призывной картинки «доказательной».
Этому способствовал ранее хорошо известный факт: доктора, как и все люди, подвержены влиянию даже самой простой рекламы, но они еще и рассматривают ее как источник профессионально полезной информации! Увы, проведенные в последние 20 лет исследования многократно подтвердили худшие опасения. Рекламодатели не сообщают в рекламе не только всей необходимой информации, но даже минимально необходимой; не высылают информацию по запросу; помещают в рекламе утверждения, не подтверждаемые исследованиями; дают ссылки на несуществующие публикации. В развивающихся странах постсоветского пространства рекламодатели не выдерживают и этих минимальных требований.
Именно из-за того, что врачи доверяют рекламе, а реклама содержит неполную или искаженную информацию, в рамках обучения ДМ стало обычным учить врачей критически использовать рекламную информацию, а не только отчеты об исследованиях диагностических и терапевтических вмешательств.
Систематический обзор
Как известно, объем научных данных, публикуемых ежедневно, так велик, что врач, даже имеющий доступ к журналам, не может их прочитать. Тем более не может он обобщить результаты десятков исследований одного ЛС для того, чтобы самостоятельно сформировать свое представление об эффективности. Не может он этого сделать, в частности, потому, что для синтеза результатов отдельных испытаний, часто не совпадающих друг с другом, у него нет и, как правило, не может быть достаточных знаний. Именно поэтому в конце ХХ в. в медицине стали все шире использоваться для обобщения разрозненной научной информации систематические обзоры.
Напомним, что систематическими называют обзоры, в которых предпринимаются усилия к обнаружению всех исследований, из этих исследований отбираются те, которые соответствуют заранее заданным критериям, и результаты таких доброкачественных исследований обобщаются. Иногда результаты отдельных исследований обобщают с помощью статистических методов, что называют мета-анализом.
В 990-е годы возникло Кокрановское сотрудничество - международная организация, объединяющая специалистов, готовящих систематические обзоры и регулярно обновляющих их. В последние годы систематические обзоры признаны самым надежным способом обобщения научной информации, самым добротным способом аналитической работы. Но прежде, чем их признали вполне, произошли замечательные события.
В 1998 г. группа авторов Кокрановской группы по травме обобщила данные испытаний альбумина как средства инфузионной терапии при тяжелой травме. Обнаружилось, что, несмотря на то, что альбумин действительно эффективно поддерживает артериальное давление, пациенты, получившие инфузию, умирают не реже, чем получившие инфузию изотонического раствора хлорида натрия, а даже чуть чаще. В некоторых странах продажи альбумина рухнули. В других заметно снизились. В третьих, как в России, никак не изменились.
Мировая альбуминовая индустрия отреагировала на это новым образом. Объединение производителей альбумина выработало план, в котором наряду с программой дискредитации Кокрановского сотрудничества был заказ систематического обзора. Это самый известный случай «борьбы обзоров». Группа нанятых экспертов изменила критерии включения исследований в обзор и пришла к выводу, что вред альбумина не доказан, а потому результаты Кокрановского обзора можно отвергнуть. Авторов и заказчиков не особенно смущало, что ЛС, как правило, применяют не для того, чтоб вреда от них не было, а для того, чтобы пользу принести. Если внимательно читать эти систематические обзоры, то можно растеряться. Но если помнить о принципе ДМ - лечить тем, полезность чего доказана, то вопрос решается быстро и однозначно.
Игра на старых добрых струнах
Если результаты доказательных исследований совершенно неумолимы, то остается возможность эти результаты обходить «с флангов». Хорошо известно, что для получения количественно заметных и понятных для интерпретации результатов в клинические испытания включают однородные группы пациентов и формируют протокол таким образом, чтобы дозировка, режим применения ЛС и другие сопутствующие условия были ясными, определенными. Как побочный эффект - появляется возможность этот результат объявить частным, не решающим проблемы в целом для данного ЛС и уж точно не способным повлиять на оценку всей группы ЛС.
Типичный пример - десятки комментариев, опубликованных на всех языках после обнаружения у эстрогенов, принимаемых для профилактики хронических заболеваний в постменопаузе, свойства эти заболевания учащать. Комментарии эти были между собою схожи. Целью их было предотвратить обвал рынка гормонозаместительных препаратов. Комментарии призывали врачей не торопиться с выводами, подумать, прежде чем отменить гормонотерапию. Подумать над результатами наблюдательных, неэкспериментальных исследований, над тем, чем же может объясняться профилактический эффект эстрогенов? Как, спросите вы, какой такой эффект? А все очень просто: в этих статьях авторы делали вид, что помимо фактов клинических испытаний есть другие серьезные факты: холестерин снижается, глюкоза в крови…
Аналогичным образом апеллировали к доказательной медицине и защитники альбумина. После эпохального обзора, упомянутого выше, было проведено исследование, которое должно было дать решающий ответ на вопрос о полезности альбумина при травме (SAFE). Его специально планировали так, чтобы учесть все недостатки прежних исследований. И все согласно кивали: о, да, ЭТО исследование разрешит вопрос! Провели его, результат опубликован. Никаких чудес. Не увеличивает альбумин выживания при тяжелой травме. Что произошло дальше - вы легко расскажете сами. Обнаружилось, что в испытание не включали детей, а потому на них нельзя экстраполировать результаты и т.д. То есть вообще-то все понимают, что нужно доказывать действенность ЛС, чтобы их можно было применять, а доказывать недейственность ЛС, да еще в каждой возможной подгруппе пациентов (возрастной, половой, беременных, стариков…) никто никогда не задавался и никогда не будет. Но поскольку фабрики работают, делают альбумин - ну, вы сами знаете какой он у нас - у кого серый, у кого коричневый, - постольку никак не набирается достаточно оснований для того, чтобы пересмотреть отношение к использованию раствора альбумина при травме. И все аргументы тоже в обход главного: про циркуляцию, про осмотическое давление, но только не про то, что пациентам не помогает выжить.
В ХХ в. одной из основных причин создания ДМ как раз была неудовлетворенность действенностью вмешательств, основанных на физиологических соображениях. Эти соображения могут быть опорой для врача в ситуации, когда нет прямых доказательств действенности вмешательства. Но если есть доказательства бесполезности или опасности, то они перекрывают всякие соображения.
С другой стороны, наличие сведений об опасности само по себе не дает решения о полезности вмешательства, важен баланс пользы и вреда. Например, использование тромболитиков может приводить к неблагоприятным эффектам, но повышение выживаемости больных с инфарктом миокарда таково, что эти побочные эффекты перекрываются. Иными словами, от тромболизиса выживает больше, чем погибает от его осложнений.
Другой пример: мизопростол в эксперименте и в клинике эффективно стимулирует сокращения матки, однако в клинических испытаниях получены убедительные свидетельства избыточной стимуляции, угрожающей разрывом. Значит, какими бы ни были убедительными знания про механизмы действия простагландинов, применять его нельзя.
Особый аспект проблемы экстраполяции знания - перенос результатов экспериментов, выполненных на животных, на людей. Т.е. о том, что результаты экспериментов на животных нельзя напрямую переносить на людей, знают все. Но периодически в опытах на животных получают замечательные результаты, например по замедлению старения, и эти результаты выплескиваются даже на страницы бульварных газет. Между тем, по-видимому, результаты, полученные в опытах на животных, дают чрезвычайно мало для того, чтобы предсказать эффект вмешательства у человека. В этом еще одна причина слабости объяснений как оснований для применения вмешательства. Ведь многие физиологические знания в деталях получены на животных, а не на человеке, не в клинике. Главное - существуют ли прямые доказательства полезности вмешательства в клинике.
Полный пакет
Поскольку исследования информационных потребностей и поведения врачей неизменно указывают на высокий авторитет научных медицинских журналов, эта сфера оказалась под особым вниманием. Собственно, во все времена размещение рекламы в профессиональных изданиях было одним из самых важных направлений маркетинговых усилий. Однако влияние через содержание научных статей должно быть больше. Поэтому по мере увеличения доли клинических испытаний, проводимых производителями лекарств и устройств, совокупность опубликованного в печати все больше стала отходить от «истины». Как теперь представляется, основным механизмом возникновения такого «публикационного смещения» является избирательная публикация только тех результатов, которые соответствуют задачам маркетинга. Один из самых известных примеров последнего времени - скандал с сокрытием данных о неэффективности антидепрессантов у детей при одновременном продвижении их в педиатрию «off label». Совсем недавний, еще только развивающийся - с сокрытием побочного эффекта антипсихотического препарата, эффекта тяжелого - ожирения и диабета. Если предположение подтвердится, то замечательный успех большой компании на рынке может смениться катастрофой.
Большая часть маркетинговых усилий такого рода имеет меньший масштаб и остается незаметной. Группа петербургских исследователей в самом начале XXI века решила провести систематический анализ данных, полученных в испытаниях ингибиторов ангиотензина в России. Оказалось, что 1) эффект в отечественных испытаниях очень большой; 2) разброс результатов очень большой; 3) все испытания выполнены примерно на одинаковом (и малом) числе пациентов. Эта совокупность признаков позволяет с большой уверенностью говорить о том, что было проведено множество исследований с использованием стандартных условий и пакета лекарственного средства, а затем было преимущественно опубликовано то, что «получилось».
Из таких «малых» исследований четвертой фазы вырастает замечательная практика «научной поддержки» рекламных публикаций. Откройте любой отечественный медицинский журнал, и вы обнаружите чуть не в каждом номере цветную вкладку, соседствующую с подобной «научной статьей». Естественно, такие статьи не могут содержать негативной или нейтральной информации о препарате - только позитивную, чаще в превосходных степенях. Недавно я исследовал, насколько содержание медицинских журналов выстроено в поддержку рекламе. Оказалось, что это правило, а не исключение. Одно из больших маркетинговых агентств в России даже специально анализирует содержание журналов и может по запросу заказчика эту ситуацию представить в связи с содержанием рекламы.
Между тем формирование журналов «под рекламу» категорически неприемлемо для журналов научных. Собственно, в этом и состоит главное отличие. В Национальной медицинской библиотеке США правило, по которому журналы включают в базу данных MEDLINE, недвусмысленно гласит: связь содержания с рекламой недопустима. Рано или поздно эта проблема встанет и перед нашими лидерами, вроде «Терапевтического архива» и «Кардиологии». Что тогда останется от русской научной медицинской периодики?
Разрушение научной периодики
Научная периодика подвергается еще более разрушительному влиянию со стороны коммерческих журналов. Только на первый взгляд они занимают особую нишу очевидно рекламных изданий, распространяемых бесплатно. В действительности все такие журналы более или менее успешно имитируют «настоящие рецензируемые» журналы. Если «Русский медицинский журнал» уже обжился в этой нише и его все знают, то другие подобные издания более или менее пытаются избежать подобной узнаваемости.
С другой стороны, из среды «настоящих» журналов вырастают коммерческие издания. Например, как бы из «Кардиологии» выросли «Артериальная гипертензия» и «Сердечная недостаточность». У них не только содержание в значительной степени повторяет «Кардиологию», но и главный редактор один и тот же. Эти журналы успешно существуют на рынке уже не один год. Без особых претензий на научность, но свой кусок хлеба с маслом и икрой владельцам приносят.
Недавно на журнальном рынке явилось чудо. Новое издательство, заявившее сразу десятки журналов в подписку, - «Медкнига». Некоторые из этих объявленных журналов даже вышли в свет. Оказались довольно смешные поделки, похожие на журналы, но наполненные чем угодно. В основном ворованными текстами «из Интернета». Нашел я там и свою статью, но со ссылкой не на журнал, откуда она взята, а на сайт издательства. Это предприятие - часть издательской империи Pleiades Pablishing Inc. активно развивается. Можно предположить, что оно нацелено не только на деньги рекламодателей, но и на какие-то иные ресурсы, возможно, на средства Национального проекта «Здоровье».
Такие примеры можно было бы множить, но и так понятно: устоявшиеся научные журналы деградируют под давлением рекламодателей, желающих поддержать публикацию рекламы статьей с «научными доказательствами». В это время рядом плодятся новые, мимикрируя под настоящие и отгрызая свой кусок рекламного пирога. Естественно, в ситуации конкуренции за рекламные бюджеты фармацевтических и иных компаний журналы соглашаются на предоставление все новых, более гибких услуг. В результате авторитет журналов в глазах врачей упал крайне низко. Мне не покажется удивительным, если вскоре рекламодатели обнаружат, что журналы потеряли свое влияние на врачей и сочтут размещение рекламы в журналах невыгодным. Так блохи покидают остывающий труп в поисках нового хозяина.
Очевидно, что поведение рекламодателей и редакций продиктовано близоруким пониманием только краткосрочных интересов. При этом почти полностью отсутствует компетентный контроль над этим аспектом рекламной практики. Действительно, для осуществления контроля в этой области необходимы не только полномочия, но и компетентность. Не в том смысле, в каком говорят о «компетентных органах», а в оригинальном смысле слова - в смысле способности конкурировать с другими специалистами в данной области. У нас такую роль берется играть ВАК. Он даже готовит списки научных журналов, в которых должны публиковаться (в другом месте требование звучит иначе - могут быть опубликованы) материалы диссертаций. И что это за списки? До ноября 2006 г. в этом списке значились журналы «Вестник молодых ученых» и «Валеология». Могла бы быть и «Астрология», поскольку принципов составления этих списков в природе не существует, а компетентность составителей бьет в глаза. Если в списке иностранных журналов, где разрешено публиковаться будущим соискателям ученых степеней, приводятся международные журнальные номера (ISSN), то в списке русских журналов - номера по каталогу «Роспечати». Т.е. составитель списка - ВАК - не понимает разницы между стандартом уникальной международной регистрации периодики и сиюминутной регистрацией в коммерческом каталоге. Как заметил герой популярного анекдота по поводу своих родителей: «И эти люди запрещают мне ковыряться в носу!»
В действительности процесс разрушения научной периодики через «доказательную рекламу» вряд ли может быть остановлен «сверху». Я с трудом представляю себе ситуацию, в которой Национальная медицинская библиотека США начнет исключать «терапевтические архивы» и «военно-медицинские журналы» потому, что обнаружится связь содержания в них с рекламой. Скорее эти вполне второстепенные по мировым меркам журналы (слово есть - «серая» литература!) умрут сами собой. Мировая наука не заметит. Не может быть! - скажете вы. Именно так.
Недавно одна тематическая группа в Кокрановском сотрудничестве, участники которой составляют систематические обзоры эффектов медицинских вмешательств при одной очень распространенной болезни, проанализировали русскую литературу. Оказалось, что если мировая коллекция контролируемых клинических испытаний вмешательств при этой болезни составляет более 10 000 статей, то из России и СССР за все времена происходит лишь десяток. Вот он - реальный вклад нашей страны в ДМ.
Из этого ясно, что у научного сообщества страны есть только один выход - самим бороться за качество наших журналов. Высококачественные журналы, несущие доказательные исследования, всегда сохранят привлекательность для рекламодателей - до той поры, пока журнальная реклама будет существовать.
Клинические рекомендации
Одно из самых больших достижений ДМ - формирование практики составления доказательных рекомендаций. Сегодня уже трудно себе представить, что каких-то 20 лет назад рекомендации по ведению больных сочинялись уважаемыми специалистами в соответствии с их представлениями о правильности. Т.е. они оснащались ссылками на научные исследования, но тем не менее представляли собой описание взглядов одного или нескольких авторов-составителей. Они могли быть рекомендациями университета или утверждены Минздравом СССР - неважно, они были прежде всего частными взглядами более или менее знающих людей.
Сегодня существуют надежные технологии составления клинических рекомендаций (КР), т.е. документов, разработанных на основе доказательной методологии, описывающих более или менее широкий круг вопросов относительно ведения пациентов с определенными состояниями в целях оказания помощи врачам, администраторам и пациентам (Враньё - H.B.). Ключевым элементом доказательных КР является использование систематических обзоров в качестве главного инструмента: поиск всех имеющихся сведений, критическая их оценка, вынесение рекомендаций на основе только наиболее надежных сведений.
У этого процесса есть две уязвимые точки: во-первых, не всегда существует достаточно надежных данных для того, чтобы сформулировать недвусмысленные рекомендации; во-вторых, всегда существует возможность манипулировать реально доступными данными.
Недостаточность сведений об эффектах медицинских вмешательств всегда ощущалась, но оказалась приблизительно измеренной только после проведения большой систематической работы по оценке доказательств. Вероятно, самые надежные данные получены при разработке издания «Клинические доказательства».
Как мы видим, о большей части широко применяемых в медицине вмешательств, рассмотренных в справочнике, доброкачественные сведения или отсутствуют, или недостаточно определенны. Если сведения неопределенны, то формулирование рекомендаций становится также менее определенным, зависящим от привходящих факторов, часто от факторов, которые лежат вне собственно области научных данных.
С точки зрения ДМ, если практиковать ее «в чистом виде», в ситуации отсутствия убедительных данных о вмешательствах, не следует предпринимать никаких вмешательств. Однако это возможно, хотя и с трудом, лишь в отдельно взятом случае, применительно к отдельному пациенту, проинформированному и согласившемуся на такое лечение ввиду его по крайней мере наименьшей вредности. В клинических рекомендациях возникает необходимость формулировать рекомендации по ведению больных в любом случае, более того - врачи нуждаются в рекомендациях именно в ситуациях, когда у них нет достаточных знаний. Естественно, эта ситуация рассматривается в руководствах по подготовке клинических рекомендаций, но ее нельзя считать вполне безопасной, защищенной от манипуляций.
Манипуляции содержанием рекомендаций представляются очень привлекательными для недобросовестного участника рынка, поскольку рекомендации непосредственно влияют на прописывание ЛС и на все остальные особенности поведения врачей, администраторов и пациентов. Они, конечно, особенно большое влияние оказывали до того, как ДМ стала доминировать. При этом удавалось иногда сформировать политику использования ЛС прямо вопреки научным доказательствам.
Наиболее известный, и для нашей страны даже трагический пример - продвижение «генно-инженерных» инсулинов. Как известно., СССР почти полностью обеспечивал больных диабетом инсулинами животного происхождения, вырабатывавшимися отечественными предприятиями. Ведущие специалисты страны на рубеже 1990-х годов активно стали продвигать новые инсулины, делая упор на их технологической новизне и лучшем регулировании углеводного обмена. Постепенно животные инсулины были не просто вытеснены с рынка, но и производства прекратили свое существование. Общеизвестно, что «новые» инсулины в разы дороже «старых». И это переключение произошло в нашей стране тогда, когда средств в здравоохранении было меньше всего. В этот момент в некоторых регионах страны почти все средства уходили на закупку инсулинов. Тогда больные туберкулезом не получали своего бесплатного лечения, психиатрические пациенты не получали лекарств и теряли работу… Между тем в этот момент было достаточно доказательных данных о том, что у «человеческих» инсулинов нет преимуществ перед животными. Более того, в этот момент были рекомендации ВОЗ, в которых ясно об этом говорилось, и рекомендовалось бедным странам (читатели помнят, наша страна была такой в 1990-е) использовать именно животные инсулины. Теперь ситуацию уже не поправить. Минздрав утвердил клинические рекомендации по ведению больных с диабетом. Действительно, в них не упоминается предпочтительный вид инсулинов. Но все больные уже «переключены» на генно-инженерные препараты, и переводить их назад на животные было бы неправильным в силу того, что сам процесс перехода непрост. Правда, никто не знает, сколь долго цены на нефть останутся высокими. Возможно, жизнь еще заставит нас вернуться к выбору того, на что у нас есть деньги.
Есть другой, более свежий пример, и не из русской жизни. Возможно, он уникален по размаху. Производитель нового ЛС в рамках рекламной кампании финансировал разработку целой серии клинических рекомендаций по лечению сепсиса. Прелесть ситуации с доказательными рекомендациями состоит в том, что они разрабатываются с учетом и даже иногда преимущественно на основе данных доброкачественных исследований. Но если о большинстве рассматриваемых вмешательств доказательных данных мало или вовсе нет, то одно, о котором есть такие данные, оказывается на первом месте. Так именно получилось применительно с протеином С для сепсиса. При сепсисе большая часть вмешательств не имеют доказанной полезности. И одно испытание, подтверждавшее эффективность протеина С, делало его «чемпионом».
С другой стороны - положения рекомендаций становятся правилом, от которого нельзя отступать. На основе таких рекомендаций страховые компании принимают решение о покрытии расходов на дорогостоящие ЛС, а аудит выносит решения о правильности работы клиники. Естественно, при появлении подобных рекомендаций продажи рекомендуемого ЛС растут почти независимо от его цены.
Такому процессу манипулирования врачами открыта важная возможность. Как известно, ЛС может быть разрешено к клиническому применению даже после одного успешного клинического испытания. Во всяком случае так поступает FDA в США - на Руси разрешают ЛС нередко и вовсе без результатов доброкачественных испытаний.
После того как, имеются результаты одного испытания, можно запустить процесс пересмотра комплекса клинических рекомендаций по всему процессу ведения больного данным заболеванием. Потом могут появиться данные о том, что ЛС не столь эффективно, как следовало из первого испытания, или неэффективно вовсе - такое бывает. Важно, что если клинические рекомендации разработаны быстро и приняты регулирующими организациями, то эффект может быть значительным и вполне оправдать все затраты. Собственно, так и произошло в данном случае с рекомбинантным человеческим активированным протеином С для лечения сепсиса. Испытание PROWESS выявило значительный клинический эффект наряду с побочными действиями препарата. Новые испытания показали, что заметной пользы по балансу исходов нет. Однако результаты этих неблагоприятных для маркетинга испытаний не нашли адекватного отражения в рекомендациях. Препарат продолжал широко применяться. Во внедрение этих рекомендаций были вовлечены профессиональные медицинские общества, производитель препарата выделил средства на поощрительные гранты врачам, успешнее других исполнявших рекомендации.
Уже в 2007 г. Национальные институты здоровья США (NIH) отменили собрание по подготовке клинических рекомендаций, поскольку выявилось, что большинство экспертов, приглашенных для участия в нем, имеют скрытый или заявленный конфликт интересов. Отметим, что в США и некоторых других развитых странах (тут слово «развитые» - ключевое, в прямом значении) конфликт интересов у экспертов, принимающих важные решения, является объектом серьезного внимания, и существуют процедуры его выявления и устранения возможно заинтересованных экспертов из принятия соответствующих решений. К несчастью, в нашей стране никто не ведает состава тех комиссий, которые принимают решения, и о конфликте интересов никто экспертов не спрашивает. Почти очевидно, что он есть у всех, только не обо всех знаем. Недавно один руководитель отечественной медицины, услышав от меня о подобной практике в США, сказал, что у нас такое невозможно - все эксперты с кем-то связаны, и мы в результате останемся без специалистов в важнейших советах. А может так и лучше, без таких специалистов?
Продолжение: http://healthy-back.livejournal.com/245000.html (https://healthy-back.dreamwidth.org/226037.html)