Терминология медицинских исследований
Чем клинические испытания разных фаз отличаются друг от друга? Что называют двойным ослеплением? Что такое статистическая значимость? Мы подготовили небольшой справочник с основными терминами и определениями, используемыми в медицине.
Доклинические (неклинические) испытания - исследования, не предполагающие участия людей, с которых начинается разработка препарата. После выбора биологической мишени начинается поиск молекулы, которая может на нее влиять. Сначала исследования проводят на клеточных линиях или первичных культурах клеток, но поскольку организм не является простой суммой частей, эти исследования не могут заменить экспериментов на целых организмах. На более поздних этапах доклинического поиска тесты проводятся на нескольких типах лабораторных животных.
Клиническое испытание (КИ) - научное исследование на людях, которое проводится с целью оценки эффективности и безопасности метода лечения или диагностики. Клинические испытания являются необходимым этапом разработки препарата, который предшествует его регистрации и широкому медицинскому применению. КИ могут проводиться только после того, как будет получено разрешение от регулирующих организаций (например, Минздрава) на проведение экспериментов на человеке, с учетом уже имеющихся данных об эффективности и безопасности, полученных на доклинической стадии.
Выделяют до четырех этапов клинических испытаний новых лекарственных препаратов, три из которых проводят до выхода препарата на рынок - их называют испытаниями I, II и III фазы (далее КИ I,II и III фазы). Испытания IV фазы (постмаркетинговые) проводятся уже после начала широкого применения препарата.
КИ I фазы - исследование безопасности для человека вещества-кандидата, успешно прошедшего доклинические испытания. Большинство испытаний I фазы проводят на нескольких десятках здоровых человек - добровольцах, получающих оплату за участие в исследовании. Участников делят на группы, получающие разные дозы вещества или плацебо. В КИ I фазы определяют максимально переносимую дозу - наибольшую дозу, не приводящую к токсическим эффектам, а также описывают эти эффекты (данные пригодятся при планировании следующих фаз). Дизайн исследований I фазы не предполагает лечение пациента, и вероятность, что вещество-кандидат на самом деле станет лекарством, на этом этапе очень мала.
КИ II фазы - первая проверка гипотезы, что выбранное вещество может лечить людей. В испытаниях II фазы участвуют несколько сотен пациентов с целевым заболеванием, которых тщательно отбирают, чтобы получить достаточно однородную группу и не пропустить полезный эффект. Также в клинических испытаниях II фазы определяют оптимальные схемы лечения, на основе которых будет планироваться следующий этап. Для этого пациентов делят на несколько групп, получающих разные дозировки, и сравнивают результат. В среднем не более 30% проектов переходят от этой фазы к следующей.
КИ III фазы - исследование, направленное на подтверждение гипотезы, что выбранный в КИ II фазы режим лечения эффективен для большой и разнообразной группы пациентов и может реально применяться на практике. В испытаниях III фазы участвуют до нескольких тысяч пациентов, а продолжаются они от двух до пятнадцати лет. Последнее время клинические испытания III фазы обычно бывают многоцентровыми, то есть их проводят не в одной клинике. Это позволяет увеличить количество участников, добавить в выборку людей разного этнического состава и уровня жизни, а также сравнить результаты между центрами. После завершения фазы III можно подавать документы на регистрацию лекарства, и, если регистрирующую организацию устроят предоставленные данные, оно будет зарегистрировано. С этого момента его можно продавать.
Постмаркетинговые исследования или КИ IV фазы - испытания, проводящиеся после регистрации препарата и начала его продажи. Целью исследований IV фазы является получение более подробной информации о безопасности и эффективности препарата в различных лекарственных формах и дозах, при длительном применении у различных групп пациентов, что позволяет более полно оценить стратегию использования препарата и выявить отдаленные результаты лечения. В исследованиях принимает участие очень большое количество пациентов, что позволяет выявить ранее неизвестные и редко встречающиеся нежелательные эффекты.
Контролируемое КИ - это сравнительное испытание, в котором исследуемый метод лечения сравнивают со стандартным способом лечения, например, с препаратом, уже вышедшим на рынок. Пациенты в первой группе получают терапию исследуемым препаратом, пациенты во второй - стандартным, эта группа называется контрольной.
Конечные точки или исходы - параметры, по которым будет оценен результат КИ. Их необходимо выбирать до начала испытаний.
Клинически значимые исходы (еще их называют истинными или твердыми конечными точками) - это то, что важно для пациента: продолжительность жизни, ее качество, отсутствие тяжелых осложнений. Например, если мы изучаем лекарство от сердечно-сосудистых заболеваний, то возможными клинически значимыми исходами будут частота инфарктов миокарда и продолжительность жизни.
Суррогатные исходы (их также называют биомаркерами, суррогатными или мягкими конечными точками) - это результаты анализов или приборных исследований, которые взаимосвязаны с интересующими нас параметрами, то есть могут предсказать изменения клинически значимых исходов. Они необходимы в тех случаях, когда оценка истинных конечных точек затруднена или невозможна. В примере с лекарством от сердечно-сосудистых заболеваний анализ истинных конечных точек сильно увеличит продолжительность и стоимость исследования. В качестве альтернативы можно ориентироваться на изменения уровня холестерина или результаты ЭКГ, которые и будут являться суррогатными конечными точками. К сожалению, на практике суррогатные исходы не всегда правильно предсказывают изменения истинных конечных точек.
Плацебо - все, что выглядит и воспринимается пациентом как медицинское вмешательство, хотя на самом деле им не является. Например, в качестве плацебо может выступать таблетка, по цвету, форме и вкусу полностью идентичная тестируемому лекарственному препарату, но не содержащая активное вещество. Сейчас плацебо используют в основном в клинических испытаниях, чтобы скрыть от пациентов контрольной группы, что они не получают лечения. Такие испытания называются плацебо-контролируемыми.
Эффект плацебо - субъективное улучшение самочувствие, вызванное ожиданием улучшения от лечения, даже если пациент вместо лекарства получил плацебо (но не знает об этом).
Эффект ноцебо - вызванное негативными ожиданиями субъективное ухудшение самочувствия. В силу этических ограничений эффект ноцебо изучен меньше, чем эффект плацебо. Однако доказано, что негативные ожидания могут менять субъективные симптомы в худшую сторону.
Рандомизированное КИ - исследование, в котором распределение пациентов по контрольным и экспериментальным группам проведено случайным образом.
Ослепление - способ проведения исследования, при котором пациенты не знают, находятся ли они в контрольной группе или получают лечение. В противном случае ожидания участников будут отличаться, что может повлиять на их субъективное самочувствие, в результате чего по окончании эксперимента может быть сделан ошибочный вывод.
Двойное ослепление (двойной слепой метод) - ослепление и пациентов, и врачей. Хотя двойное ослепление считается обязательной составляющей качественного клинического испытания, его применение не всегда возможно: например, в случае хирургического или психотерапевтического вмешательства врач всегда знает, в какой группе оказался пациент. В таких случаях необходимо разделение ролей лечащего врача и того, кто оценивает результаты лечения, чтобы ослепить его. Ситуацию, когда ослеплены не только врач и пациент, но и другие участники эксперимента, например тот, кто анализирует данные, иногда называют тройным ослеплением.
Наблюдательное исследование проводится, если эксперимент трудно выполним. Например, мы хотим изучить, как занятия спортом влияют на продолжительность жизни. Гипотетически рандомизированный эксперимент был бы лучшим способом найти ответ. Но даже если мы наберем юных добровольцев, разделим на две группы и скажем одной из них всю жизнь заниматься спортом, а другой - не делать этого никогда, стоит ли рассчитывать, что все будут послушно выполнять предписания в течение всей жизни? Реалистичнее изучить разницу в здоровье тех, кто по собственному выбору длительно придерживался того или иного образа жизни. Наблюдательные исследования бывают разных типов: когортные, случай-контроль, корреляционные и другие.
Когортные исследования отслеживают когорты - группы людей, имеющих некоторую общую характеристику, например, подверженных какому‑то фактору риска. Контрольная когорта формируется из тех, кто фактору риска не подвергался. Отобрав когорты, исследователи в течение какого‑то времени смотрят, что происходит с их здоровьем. Если заболевание возникает в исследуемой когорте чаще, чем в контрольной, можно предположить связь между фактором риска и болезнью.
Когортные исследования бывают двух основных типов:
- ретроспективные (или исторические) полностью обращены на события прошлого. Мы сравниваем заболеваемость среди тех, кто в прошлом подвергался и кто не подвергался воздействию фактора риска.
- проспективные когортные исследования обращены в будущее. Исследователи формируют когорты из тех, кто подвергается, и тех, кто не подвергается определенному воздействию. Затем их в течение длительного времени наблюдают и сравнивают частоту появления болезней.
Исследование случай-контроль направлено, в отличие от когортных исследований, не наизучение фактора риска, а на тех пациентов, у которых уже есть болезнь. Их сравнивают с контрольной группой, состоящей из тех, у кого болезни нет. Исследователи опрашивают тех и других и сравнивают их истории, чтобы определить, как отличалось их прошлое, чтобы сделать вывод о возможных причинах заболевания. Исследования случай-контроль хорошо подходят для того, чтобы установить неизвестные факторы риска.
Абсолютный риск (АР) - соотношение случаев болезни в группе к количеству человек в группе, или, проще говоря, шансы человека заболеть.
Относительный риск (ОР) - отношение абсолютного риска для подверженного воздействию фактора человека к абсолютному риску для неподверженного. Или, проще говоря, во сколько раз увеличивается риск для человека, если он подвергнут данному воздействию. Если относительный риск больше единицы, то воздействие вредно. Если меньше, то оно дает защитный эффект. Если значение очень близко к единице, то, как правило, его можно игнорировать.
Заболеваемость - отношение числа заболевших в группе к числу людей в этой группе.
Смертность - отношение числа умерших в группе к числу людей в этой группе.
Клинические рекомендации (гайдлайны) и протоколы лечения - это регулярно обновляемые документы, которые описывают актуальные подходы к диагностике и лечению конкретных болезней. Их создают специально собранные группы экспертов, которые оценивают и суммируют существующие данные, а также ранжируют методы лечения на основе убедительности доказательств в их пользу. В идеальной ситуации клинические рекомендации выступают в роли связующего звена между врачом и научными публикациями, своевременно и объективно систематизируя новейшие данные.
Систематический обзор - обзор существующей литературы или исследований, содержащий детальное описание методики поиска и критериев включения публикаций в обзор. Это необходимо для повышения прозрачности и объективности сделанных выводов. Доказательность систематических обзоров выше, чем у отдельных КИ, поскольку они суммируют выводы всех исследований надлежащего качества на эту тему. Систематический обзор часто включает метаанализ.
Метаанализ - статистическая процедура, которая суммирует данные из нескольких исследований и делает на их основании общий статистический вывод.
Кокрейновский обзор - систематический обзор, подготовленный сообществом Кокрейн (ранее - Кокрейновское сотрудничество), некоммерческой организации, созданной в 1939 году и названной в честь Арчи Кокрейна, помогающей врачам, пациентам, законодателям и управляющим медицинской помощью организациям принимать основанные на научных доказательствах решения. Кокрейн объединяет несколько десятков экспертных групп и более 30 тысяч добровольцев по всему миру. Репутация Кокрейна столь высока, что организация является официальным партнером ВОЗ, имеет право назначать своего представителя для участия в заседаниях и выступать на них с заявлениями.
Ошибка первого рода - ложная тревога, ложное или ложноположительное срабатывание. Ошибки первого рода возникают, например, если тест, предназначенный для диагностики заболеваний, дает положительный результат (то есть показывает наличие заболевания у пациента), когда на самом деле пациент этим заболеванием не страдает. Такой результат называют ложноположительным.
Ошибка второго рода - пропуск цели или события, ложноотрицательное срабатывание. Ошибку второго рода можно проиллюстрировать примером, когда диагностический тест дает отрицательный результат (то есть показывает отсутствие заболевания у пациента), хотя на самом деле человек болен. Этот результат называют ложноотрицательным.
Доверительные интервалы - обозначают диапазон, в котором с определенной надежностью (не вероятностью!), обычно 95%, лежит результат. Например, выживаемость среди пациентов, принимавших исследуемый препарат, была на 10% выше (95% ДИ 7 13), где 10% - обнаруженный эффект, 7 (процентов) - нижняя граница доверительного интервала, 13 - верхняя граница доверительного интервала.
Статистическая значимость - один из критериев оценки полученных в ходе эксперимента данных. Исторически сложилось, что определяемые в тестах на статистическую значимость P-значения используют, чтобы решить, случайны обнаруженные различия между группами или нет. Если значение меньше порогового (часто это p<0,05), то эффект считается подтвержденным. Сейчас этот подход подвергается серьезной критике, и многие статистики называют его устаревшим и ошибочным.
Нулевая гипотеза - это предположение, что между изучаемыми явлениями не существует связи, а отличия в контролируемых экспериментах носят случайный характер. Она является гипотезой по умолчанию, и только если эксперимент опровергает ее, у нас появляются основания предполагать, что связь все‑таки есть.
Биодоступность - способность действующего вещества достигать своей мишени в организме человека, например, определенного рецептора. Биодоступность определяется скоростью, с которой действующее вещество достигает своей мишени, и количеством этого вещества (доли от содержащегося в форме дозирования).
Оригинальный (инновационный) препарат - препарат, впервые выпущенный на рынок компанией, проводившей все клинические исследования для его регистрации и получившей патент.
Дженерик - препарат, химически идентичный инновационному (запатентованному) лекарству, которое впервые вышло на рынок. Дженерический препарат выходит на рынок после окончания срока действия патента или других исключительных прав на оригинальное лекарство. От инновационного препарата он отличается (если выполнены все условия производства) только внешним видом таблетки, названием и упаковкой, так как должен быть проверен на биоэквивалентность.
Биоэквивалентность (фармакокинетическая эквивалентность) - степень подобия фармацевтически эквивалентного лекарственного средства по отношению к референтному препарату (обычно дженерика к оригинальному патентованному средству). Определяется экспериментально, in vivo. Основные критерии биоэквивалентности - степень и скорость всасывания лекарства, время достижения максимальной концентрации в крови и ее значение, характер распределения препарата в тканях и жидкостях организма, тип и скорость выведения препарата. Выделяют также фармацевтическую биоэквивалентность, которая рассматривается, как полное воспроизведение препаратом-дженериком состава и лекарственной формы оригинального лекарственного препарата.
Источник в блоге «Медфронт»