Онкопатгенезпросвет.
Обычно, в своих санпросветах, я крайне не люблю касаться вопросов патогенеза. На то есть много причин, основные из которых, конечно, то что даже на протяжении жизни короткой человеческой жизни представления о них меняются несколько раз, и то, что изложенные подробно, индуцируют технарей на всякие глупости типа питья керосина или внутривенного введения перекиси водорода.
Но во всем бывают исключения. Нашел довольно годный санпросвет по сабжу. (Текст не мой, как его упростить я не знаю)
Zoya Cohen
Рак - мутации, починка и наследственная предрасположенность
Что превращает белую и пушистую нормальную клетку в злобного ракового монстра? Правильно, мутации. Причем не просто мутации - а мутации в определенных генах, отвечающих за деление клетки, контроль нарушений и способность клетки чувствовать соседей. Т.е. раковой клетке пофиг, что никто не просит ее делиться, что у нее бардак в ДНК и\или передаче сигналов, и что соседи буквально стоят у нее на мозолях - она перестает быть винтиком сложной многоклеточной системы и превращается в одноклеточного эгоиста, чья основная задача - размножиться.
Это, кстати, к вопросу об "излечении" раковых клеток - раковую клетку можно уговорить сдохнуть\ состариться, но не стать нормальной. По мере роста опухоли раковые клетки продолжают делиться (бесконтрольно), что повышает шанс возникновения новых полезных мутаций, помогающих им:
- 1) ползать по организму (привет, метастазы)
- 2) обманывать иммунную систему (которая старательно жрет основную часть раковых клеток по мере появления, благодаря чему мы таки болеем раком намного реже, чем могли бы)
- 3) создавать себе уютное место для жизни, призывая на помощь другие (нормальные) клетки.
- 4) нагло увиливать от попыток покушения
Поскольку каждая мутация возникает в одной делящейся клетке, то по мере роста опухоли каждая новая мутация создает новый клон раковых клеток, и в результате мы имеем дело не с одним набором мутаций, а с несколькими.
Откуда берутся мутации?
Клетки (нормальные, здоровые клетки) периодически делятся. Чтоб поделиться клетка должна создать копию ДНК. ДНК - двойная спираль, состоящая из двух дополняющих друг дружку (комплементарных) нитей. Генетический код написан 4-мя буквами - A, G, C, T. "А" одной нити всегда стоит напротив "Т" второй нити, а "С" - напротив "G". Перед делением клетки на две дочерних, клетка разделяет две нити ДНК и синтезирует для каждой новую дополняющую нить. Механизм, копирующий ДНК, изумительно точен, мало того - он сам себе спел-чекер и большинство ошибок исправляет самостоятельно. Но и на старуху бывает проруха и с частотой 10¬-9 ошибка остается. Кроме того, мы, так уж получилось, дышим. Кислородом. Кто эту глупость придумал и зачем - непонятно, но в результате помимо сжигания жратвы для производства энергии, мы производим (та-да-да-дам!) - свободные радикалы. Не вдаваясь в химию - это молекулы со свободным электроном, феерически активные и желающие подружиться с другими молекулами (ДНК в том числе), которым эта дружба нафиг не упала. В клетке есть модераторы, блокирующие радикалы, но ни одна система не эффективна на 100%. Список внешних канцерогенных факторов слишком длинен, чтоб приводить его целиком, но самые известные сволочи это ультрафиолетовое излучение (привет, меланома), радиация (привет, лейкемия), и курение (рак легких).
К счастью, клетка умная и помимо спел-чекера и модераторов содержит целый взвод редакторов. Редакторы поделены на группы - каждая группа редакторов проверяет и чинит определенный спектр ошибок - исправляет неверно вставленные буквы, убирает лишнее, склеивает разрывы и заменяет кривые буквы ровными. Некоторые редакторы работают по совместительству в нескольких группах. Мало того - в группе редакторов у каждого своя задача - один находит ошибки и дает пинка второму, второй звонит третьему, чтоб приехал и сварил кофе четвертому, который должен позвать пятого, шестого и седьмого, которые таки починят что нужно. А восьмой проверит, что все в ажуре и разгонит их по домам. И если первый не найдет ошибки, то готовность всех остальных работать 24\7 не поможет. И если третий не сварит кофе, четвертый не позовет пятого. В общем, достаточно одному уйти на больничный или, еще хуже, помереть - ошибки определенного спектра перестанут исправляться и тогда см. начало.
Так вот, наследственные формы рака часто представляют собой врожденную (передающуюся по наследству) мутацию в одном из редакторов, или, на проф. жаргоне - генов репарации ДНК. Да, разумеется, как и все остальное, редакторы (являющиеся белками) закодированы в нашей ДНК и, следовательно, могут мутировать. Пробежимся же по списку поломок, механизмов починки и результатов поломанных инструментов (гусары, я знаю, что он далеко не полон, и что есть BRCA-like и прочие лайки, но охватить все одним постом я не в силах):
1) Разрыв хромосомы (разрыв двойной спирали ДНК). Для клетки такая поломка смертельна, и ее могут чинить целых две группы редакторов. Представьте, что у вас порвалась страница с текстом. Первая группа (non-homologous end joining, NHEJ) проста как тапок - не всматриваясь в текст, она обрезает бахрому на обоих концах так, чтоб удобно было клеить, иногда обрезая текст или впечатывая отсебятину, т.ч. вполне может получиться "быть иль не бывать" или "быть не быть" в месте починки. Вторая группа (homologous recombination, HR) работает только в том случае, если вы успели скопировать страницу с текстом до разрыва - HR читает копию, образующуюся в процессе копирования ДНК, чтоб починить разрыв точно и аккуратно. Помимо разрывов как таковых, HR участвует в работе других групп редакторов, которые вырезают из ДНК куски, не подлежащие починке по разным причинам. В HR сидят два широко известных персонажа - BRCA1 и BRCA2, мутация которых приводят к предрасположенности к раку яичников и груди (с риском возникновения до 80% в течение жизни), и повышают риск возникновения рака в других органах (например, простаты и поджелудочной железы). Я напоминаю, что речь идет об одной мутантной копии редактора. Рассказать вам, к чему приводит врожденная мутация обеих копий BRCA1 или BRCA2? К одному из вариантов анемии Фанкони (FA).
2) И раз уж мы об анемии Фанкони… Представьте, что на одну страницу нагадил таракан и она приклеилась к другой. Теперь вы не можете ни скопировать ее (для деления клетки), ни прочитать (для производства белков, инструкции к которым написаны на этой странице). Это, товарищи, кирдык, именуемый interstrand crosslink (ICL) и чинит этот кирдык группа FANC при помощи HR (см. первый пункт). Мутации обеих копий большинства генов (на сегодняшний день 16 штук) этой группы приводят к анемии Фанкони - врожденной генетической болезни, характеризующейся частыми врожденными аномалиями (скелет, неврология, почки, сердце и т.д.), апластической анемией (большинство мутаций) и предрасположенностью к целому букету онкологических заболеваний (чаще всего острый миелоидный лейкоз). Да, у евреев-ашкеназов с частотой 1:100 встречаются носители мутации в FANCC, а у евреев выходцев из Марокко с той же частотой - FANCA, обе гадости входят в список рекомендуемых пренатальных проверок для соответствующих этнических групп.http://erc.endocrinology-journals.org/content/23/10/T19.long https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1401/ http://www.health.gov.il/…/Ashken…/Pages/Fanconi_Anemia.aspx
3) Я вам еще не надоела? Едем дальше. Кто любит загорать? До хруста, тщательно так прожариваясь до состояния well-done? Ультрафиолетовое излучение (UVA и UVB), помимо загара, выработки витамина D и приятного знакомства с другими загорелыми личностями, склеивает рядом стоящие буквы в нашей ДНК. Склеивает намертво, так, что ни прочитать, ни скопировать эту парочку невозможно, мало того - вся спираль перекореживается от такого публичного непотребства. И вот на эту-то перекореженную спираль и слетаются редакторы группы NER - nucleotide excision repair. Они выгрызают кусок нити ДНК со склеенными буквами и дают клетке возможность синтезировать его заново. Мутация обеих копий любого гена группы NER приводит к врожденному синдрому XP (Xeroderma Pigmentosum). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20301571 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1397/ Кто-нибудь читал "Живущий в ночи" Дина Кунца или смотрел фильмы "Children of the dark" и "The dark side of the sun"? Это оно самое. Без защиты от солнца риск меланомы повышен в 2000 раз, остальные типы рака кожи - в 10000 раз. Средний возраст возникновения меланомы - 22 года, остальных типов - 9 лет. Тем, кто думает, что без синдрома ХР рака кожи не бывает, я напоминаю, что ни одна система не работает со 100% эффективностью.
4) Ошибочно вставленные буквы. Если спел-чекер лоханулся и пропустил ошибку (А-С или G-T), на помощь приходит группа MMR (mismatch repair), которая не просто умеет выгрызать кусок с ошибкой и синтезировать новый, но и знает, из какой нити нужно его выгрызать. Почему это важно? Потому, что неправильные буквы вписываются в код только во время синтеза новой ДНК перед делением клетки на две дочерних. И если исправить букву не в новой нити (где она вставлена ошибочно), а в старой (где она правильная), то ошибка превратится в мутацию и ни одна система ее уже не найдет и не исправит. Наследственные мутации генов группы MMR приводят к синдрому Линча - предрасположенность к раку толстой и прямой кишки (CRC, colorectal cancer). Синдром Линча диагностируется примерно в 60% случаев семейной предрасположенности к CRC - HNPCC (hereditary non-polyposis colorectal cancer), встречается с частотой 1:440 (один из каждых 440 человек) и повышает риск CRC до 70-80%, эндометрия - 50-60%, и некоторых других видов рака. http://ar.iiarjournals.org/content/36/9/4399.long
5) Помимо склеивания рядом стоящих букв, ультрафиолетовое излучение (UVA) окисляет отдельные буквы в ДНК (добавляет атомы кислорода туда, где их стоять не должно). Свободные радикалы, вырабатывающиеся в процессе дыхания, и курение приводят к тому же эффекту. Чтоб вы поняли всю глубину пропасти - ежедневно в ДНК каждой клетки происходят сотни подобных окислений. Помимо окисления, буквы в ДНК можно испортить другими способами, но результат похож - мы имеем кривую, косую или рогатую букву, которую не можем ни скопировать, ни прочитать. Заменой таких букв занимается BER (base excision repair). Теперь к предрасположенности - в нескольких генах группы BER встречаются полиморфизмы (изменения, которые встречаются слишком часто, чтоб называться мутациями), но по поводу их связи с предрасположенностью к раку консенсуса пока нет.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2639036/
6) Чтобы починить, скопировать или прочитать ДНК, нужно разделить двойную спираль на нити. Занимаются этим белки - хеликазы (helicases). Это огромная группа белков, но нас сегодня интересуют те, которые связаны с починкой ДНК.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4212688/ Осторожно, дальше мат.
RecQL3 - хеликаза (как же меня колбасит писать это слово по-русски) помогает группе HR в починке двойных разрывов ДНК. Мутация обеих копий RecQL3 приводит к синдрому Блума (Bloom syndrome) - низкий рост, диабет, проблемы с легкими, пигментация и сыпь как реакция на солнце, и разнообразные вида рака в раннем возрасте. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1398/). Синдром Блума чаще встречается у евреев-ашкеназов (частота носителей - 1:100) и входит в список пренатальных проверок. http://www.health.gov.il/…/genet…/Ashkenazi/Pages/Bloom.aspx
RecQL4 участвует в нескольких процессах починки. Мутации обеих копий приводит к трем разным синдромам (в зависимости от мутации): все с разными врожденными аномалиями плюс предрасположенность к остеосаркомам (RAPADILINO syndrome), лимфомам (Baller-Gerold syndrome), остеосаркомам и лимфомам (Rothmund-Thompson syndrome). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4586249/#SD1https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2826297/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27745642
7) Редактор (один из), который сидит на жопе в диспетчерской и зовет другие группы чинить бардак - ATM (Ataxia telangiectasia mutated). Мутация обеих копий приводит к синдрому Луи-Бара (он же атаксия телеангиоэктазия) - прогрессирующая дегенерация мозжечка, нарушение координации, иммунодефицит и предрасположенность к раку (преимущественно лимфомам и лейкемиям -25% шанс).https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5123280/
8) Еще один персонаж, участвующий в починке двойных разрывов в ДНК - NBS1. Этот товарищ сидит в компании, которая засекает двойные разрывы в ДНК и будит редактора АТМ, дрыхнущего в диспетчерской. Мутация обеих копий приводит к Nijmegen breakage syndrome (NBS) (по-русски, по-моему, называется синдромом неймегеновского\ берлинского повреждения и синдромом Зеемановой) - микроцефалия, отставание в развитии, иммунодефицит и очень сильная предрасположенность к раку (преимущественно лимфатического происхождения) - к 20 годам заболевает больше 40% пациентов. Встречается среди прочего в Украине, России, Польше.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3314554/
Defects in homologous recombination repair behind the human diseases: FA and HBOC