Life sucks (at protein design)
"Так проектируют ферменты только мудаки."
Артемий Лебедев
Март у нас, похоже, - время "новостей года" в науке. В марте 2008 было сообщение о том, что американцы (David Baker) успешно спроектировали "с нуля" фермент, способный катализировать химическую реакцию, которая в природе не встречается. То есть, они выбрали реакцию, с помощью компьютерного моделирования подобрали к ней конфигурацию реакционного центра, который бы лучше всего её катализировал, затем с помощью компьютерного моделирования же подобрали такую цепочку аминокислот, которая бы свернулась в структуру с именно таким реакционным центром, после чего ввели соответствующую генетическую последовательность в бактерию, и на тебе - бактерии научились разлагать доселе неразлагаемые вещества.
С моей колокольни это реально была новость года. Это не потому, что я занимаюсь молекулярным моделированием, а тут - опа! - такой удачный пример применения. Наоборот, я именно потому и занимаюсь ММ, что оно идеально подходит для такого приложения - в известном смысле, наиболее важного в современной науке.
А теперь вот, в марте 2009, вышла ничуть не менее прорывная работа (см. также обсуждение в блоге Эрика Дрекслера). На этот раз учёные-дизайнеры создали белок-переносчик кислорода - функция, биологии давно и хорошо знакомая. Причём теперь проектирование шло не по принципу перебора вариантов с целью отыскания оптимального, как у Бэйкера, а целенаправленно, шаг за шагом:Сначала была разработана последовательность искусственной альфа-спирали, по шесть аминокислот на виток, все витки одинаковы. Для этого использовалось три типа аминокислот, расположенных по принципу AABBCC. Две из используемых аминокислот были гидрофильны (предпочитают соприкасаться с водой), одна - гидрофобна (предпочитает соприкасаться с гидрофобными молекулами), что позволило собрать четыре спирали в пучок. Наличие гидрофобного кора в этом белке важно также потому, что гем и кислород разлагаются в воде. Аминокислоты в определённых местах заменялись на гистидин для позиционирования гема (содержащая железо гетероциклическая органическая группа, необходимая для связывания молекул кислорода) и глутамат для создания напряжения, благодаря которому альфа-спирали разворачиваются для захвата кислорода. Концы спиралей соединяли дисульфидными мостиками или при помощи петли, аминокислотная последовательность которой также разработана учёными, несущей в середине остаток цистеина для образования дисульфидного мостика (см. рис.).
Такой подход радикально отличается от того, как новые белки возникают в природе. В результате получилась простая и понятная структура (в биологических объектах обычно простотой и понятностью даже не пахнет), белок получился значительно меньше природных аналогов, и при этом обладает большей термодинамической стабильностью. Это - очередной саморез в крышку гроба стереотипа о том, что в природе всё оптимально и т.д. На самом деле, в природе всё далеко не оптимально, и эволюция в поиске адаптаций всегда останавливается на сиюминутном варианте "так сойдёт". А когда "сходить" перестаёт - начинает выдумывать костыли, и этот процесс так и тянется миллиарды лет - вместо того, чтобы делать всё целенаправленно и с умом. Товарищи сапиенсы, пора брать свою эволюцию в свои руки, вот так-то.
Интересно, что будет в следующем марте.
Ну и к последнему - цитатка из блога Майкла Аниссимова:There are many reasons we’re dumb. First off, we’re just about as dumb as it’s possible to be and start a civilization. How do I know? Well, most other members of the genus Homo had plenty of time to build agricultural civilizations, but they were too unintelligent to get off the ground. Homo sapiens was just barely smart enough to do the trick. And like a self-replicating machine that moves from 99.9% closure to 100% closure, the payoff was big.
Evolution doesn’t care about optimal solutions. It cares about “good enough” solutions. Good enough to intimidate your neighbor. Good enough to survive the blizzard. Good enough to get a clue about the state of the world.
Кросспостну в ру_наука, пожалуй что...