а хотите, я его стукну? он станет фиолетовым в крапинку!
Весьма любопытная для меня медицинская технология - стимуляция вагуса (vagus nerve stimulation, VNS). Вагус - основной нерв, по которому в мозг поступает самая разная информация от внутренних органов, от их механорецепторов и хеморецепторов, но не от болевых рецепторов (болевые сигналы в основном идут через спинной мозг). Точнее, нерв это смешанный, в нем примерно 60-80% информации идет вверх, в мозг, а остальная - возвращается обратно, регулировать внутренние органы.
Странно в стимуляции вагуса уже то, для чего она в основном применяется: лечения эпилепсии в тех случаях, когда приступы не удается купировать лекарствами. Пациенту вживляется маленький электростимулятор, который через электрод обернутый вокруг нерва периодически подает ток. Причем эффективность стимуляции весьма высока, как минимум 50% снижение количества приступов происходит у 40% пациентов, а побочные эффекты в большинстве случаев не особенно существенны (чаще всего встречаются охриплость, кашель, першение в горле и одышка; иногда побочные эффекты проходят со временем, иногда помогает индивидуальный тюнинг параметров стимуляции). С течением времени эффект стимуляции усиливается, и в одном из недавних исследований пациентов живущих с таким имплантом многие годы показано, что через 10 лет применения среднее снижение количества приступов превышает 70% [Elliott, 2011]. К 2009 году в мире эти стимуляторы были имплантированы примерно 40 000 пациентов [Fenichel, Clinical Pediatric Neurology, 2009], сейчас, вероятно, уже много больше.
Вторая удивительная для меня вещь - что никто на самом деле не знает, почему они работают. Не, то есть, чисто эмпирически эффект был показан Забара [Zabara, 1985, 1992] в экспериментальных моделях вызванной эпилепсии на животных. Логика этих экспериментов строилась на том, что стимуляция вагуса с определенными параметрами вызывает десинхронизацию корковой активности, т.е. может предотвращать эпилептическую активность, основанную на патологической синхронизации работы нейронов. Десинхронизация и синхронизация - достаточно условные понятия, и о десинхронизации обычно говорят тогда, когда в энцефалограмме наблюдают снижение числа волн низкой частоты и высокой амплитуды, хотя, если вдаваться в детали, низкоамплитудная высокочастотная активность тоже весьма часто синхронизована между нейронами. Но так уж исторически повелось. При этом синхронизованная низкочастотная активность сама по себе совершенно нормальна для мозгов, доминирует большую часть сна и постоянно встречается в бодрости, но в случае эпилепсии принимает характерные патологические формы, по которым эпилепсию и диагностируют. Интересно, что первым описаным для стимуляции вагуса эффектом была как раз синхронизация активности нижних областей лобной (орбитофронтальной) коры у кошек [Bailey and Bremer 1938], подтвержденная потом для лобной коры в экспериментах на обезьянах [MacLean and Pribram, 1949]. Потом оказалось, что вызывать можно и синхронизацию, и десинхронизацию в зависимости от параметров стимуляции (частоты, силы тока, длительности).
Самая очевидная гипотеза относительно механизма - собственно десинхронизация активности нейронов. Идея тут в том, что приход в мозг большого количества информации от массы нервных волокон одновременно (а вагус - довольно мощный нерв) вызывает возбуждающий эффект, достаточно разнородный чтобы нейроны, обрабатывающие разные аспекты этой информации действовали "каждый сам по себе" и особо не синхронизовались. Впоследствие к этой идее подключились любители биохимического супа ислледователи изменений концентраций медиаторов, которые рапортовали, что вагальная стимуляция вызывает увеличение концентрации норадреналина в гиппокампе и коре [Raedt et al, 2011; Roosevelt et al., 2006]. И вроде все сходилось: норадреналин - основной медиатор "системы ретикулярной активации" мозга (ascending reticular activating system), предназначенной для взбадривания, просыпания, увеличения внимания и прочих антисонных влияний, а вагус приходит в свое ядро одиночного тракта (nucleus tractus solitarius) в продолговатом мозге, которое связано с одним из главных центров системы активации - голубым пятном (locus coeruleus). Проблема в том, что вагусная стимуляция часто делается во сне, поскольку эпилептические приступы тоже часто происходят во сне. Но характерных для общей активации нарушений сна она не вызывает. Даже более того, вызывает увеличение характерной для сна синхронизованной дельта-активности и положительно влияет на качество сна и способность пациентов высыпаться [Rizzo et al., 2004; Hallböök et al., 2005].
В какой-то момент обнаружилось, что вагусная стимуляция имеет мощное антивоспалительное действие. Дело там в контроле воспаления центральной системой автономной регуляции мозга (central autonomic network). Название этой системы слегка странное опять-таки по причинам историческим, сперва считалось, что внутренние органы регулируют себя более-менее сами (автономно), а потом выяснилось, что мозги в этом принимают весьма активное участие, отчего в названии возникла центральность. Возбуждение вагуса локальными медиаторами воспаления (которые вырабатываются в месте воспаления) или центрально (повышением концентрации провоспалительных цитокинов в гипоталамусе) приводит к активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечной системы гормональвой регуляции, которая ведет к выбросу глюкокортикоидов, а глюкокортикоиды подавляют воспаление [Bonaz, Sinniger & Pellissier, 2017]. Повреждение вагуса мешает запуску противовспалительных механизмов [Goehler et al. 1997; Watkins et al., 1995; Bonaz, Sinniger & Pellissier, 2017]. Кроме того, сравнительно недавно выяснилось, что и те волокна, которые вагус несет обратно к внутренним органам (эфферентные), тоже работают против воспаления [Borovikova et al., 2000; Pavlov et al., 2003; Tracey, 2002].
В связи с этим стимуляцию сейчас активно тестируют для случаев хронических воспалительных состояний, в первую очередь ревматоидного артрита, астмы и воспалительных заболеваний кишечника [Matteoli et al., 2014; Bonaz, Sinniger & Pellissier, 2017; Yuan and Silberstein, 2015; Koopman et al., 2016]. Воспаление также может провоцировать эпилепсию, и еще с воспалительными поражениями в мозге связывают депрессию (стимуляцию вагуса уже разрешили использовать для предотвращения депрессии), так что противовоспалительная гипотеза, в принципе, применима и в случае эпилепсии, но только до некоторой степени, потому что не может объяснить немедленного воздействия стимуляции, антивоспалительные реакции все-таки не особо-то быстрые.
Быстрые эффекты вагусной стимуляции хорошего объяснения на данный момент не имеют (есть несколько интересных идей, но они нуждаются в тестировании). Что абсолютно не мешает медикам ее использовать. Медиков, впрочем, можно понять: некурабельная эпилепсия - совершенно не мед, тут что угодно долбанешь током, лишь бы помогло.
Кстати, если медики вдруг будут проходить мимо, то интересно было бы послушать, применяется ли вагусная стимуляция в России, и каковы от нее впечатления специалистов.
--------
Медиков может заинтересовать вот эта глава из книги, там стимуляция описана очень подробно, с подбором терапевтических параметров и прочим. Поразительным образом книга в свободном доступе:
https://www.intechopen.com/books/epilepsy-topics/vagus-nerve-stimulation-therapy-for-epilepsy
Для пациентов есть описание от Американской Ассоциации Хирургов-Неврологов, там показан общий вид стимулятора, расписаны противопоказания и возможные побочные эффекты:
http://www.aans.org/Patients/Neurosurgical-Conditions-and-Treatments/Vagus-Nerve-Stimulation
Странно в стимуляции вагуса уже то, для чего она в основном применяется: лечения эпилепсии в тех случаях, когда приступы не удается купировать лекарствами. Пациенту вживляется маленький электростимулятор, который через электрод обернутый вокруг нерва периодически подает ток. Причем эффективность стимуляции весьма высока, как минимум 50% снижение количества приступов происходит у 40% пациентов, а побочные эффекты в большинстве случаев не особенно существенны (чаще всего встречаются охриплость, кашель, першение в горле и одышка; иногда побочные эффекты проходят со временем, иногда помогает индивидуальный тюнинг параметров стимуляции). С течением времени эффект стимуляции усиливается, и в одном из недавних исследований пациентов живущих с таким имплантом многие годы показано, что через 10 лет применения среднее снижение количества приступов превышает 70% [Elliott, 2011]. К 2009 году в мире эти стимуляторы были имплантированы примерно 40 000 пациентов [Fenichel, Clinical Pediatric Neurology, 2009], сейчас, вероятно, уже много больше.
Вторая удивительная для меня вещь - что никто на самом деле не знает, почему они работают. Не, то есть, чисто эмпирически эффект был показан Забара [Zabara, 1985, 1992] в экспериментальных моделях вызванной эпилепсии на животных. Логика этих экспериментов строилась на том, что стимуляция вагуса с определенными параметрами вызывает десинхронизацию корковой активности, т.е. может предотвращать эпилептическую активность, основанную на патологической синхронизации работы нейронов. Десинхронизация и синхронизация - достаточно условные понятия, и о десинхронизации обычно говорят тогда, когда в энцефалограмме наблюдают снижение числа волн низкой частоты и высокой амплитуды, хотя, если вдаваться в детали, низкоамплитудная высокочастотная активность тоже весьма часто синхронизована между нейронами. Но так уж исторически повелось. При этом синхронизованная низкочастотная активность сама по себе совершенно нормальна для мозгов, доминирует большую часть сна и постоянно встречается в бодрости, но в случае эпилепсии принимает характерные патологические формы, по которым эпилепсию и диагностируют. Интересно, что первым описаным для стимуляции вагуса эффектом была как раз синхронизация активности нижних областей лобной (орбитофронтальной) коры у кошек [Bailey and Bremer 1938], подтвержденная потом для лобной коры в экспериментах на обезьянах [MacLean and Pribram, 1949]. Потом оказалось, что вызывать можно и синхронизацию, и десинхронизацию в зависимости от параметров стимуляции (частоты, силы тока, длительности).
Самая очевидная гипотеза относительно механизма - собственно десинхронизация активности нейронов. Идея тут в том, что приход в мозг большого количества информации от массы нервных волокон одновременно (а вагус - довольно мощный нерв) вызывает возбуждающий эффект, достаточно разнородный чтобы нейроны, обрабатывающие разные аспекты этой информации действовали "каждый сам по себе" и особо не синхронизовались. Впоследствие к этой идее подключились любители биохимического супа ислледователи изменений концентраций медиаторов, которые рапортовали, что вагальная стимуляция вызывает увеличение концентрации норадреналина в гиппокампе и коре [Raedt et al, 2011; Roosevelt et al., 2006]. И вроде все сходилось: норадреналин - основной медиатор "системы ретикулярной активации" мозга (ascending reticular activating system), предназначенной для взбадривания, просыпания, увеличения внимания и прочих антисонных влияний, а вагус приходит в свое ядро одиночного тракта (nucleus tractus solitarius) в продолговатом мозге, которое связано с одним из главных центров системы активации - голубым пятном (locus coeruleus). Проблема в том, что вагусная стимуляция часто делается во сне, поскольку эпилептические приступы тоже часто происходят во сне. Но характерных для общей активации нарушений сна она не вызывает. Даже более того, вызывает увеличение характерной для сна синхронизованной дельта-активности и положительно влияет на качество сна и способность пациентов высыпаться [Rizzo et al., 2004; Hallböök et al., 2005].
В какой-то момент обнаружилось, что вагусная стимуляция имеет мощное антивоспалительное действие. Дело там в контроле воспаления центральной системой автономной регуляции мозга (central autonomic network). Название этой системы слегка странное опять-таки по причинам историческим, сперва считалось, что внутренние органы регулируют себя более-менее сами (автономно), а потом выяснилось, что мозги в этом принимают весьма активное участие, отчего в названии возникла центральность. Возбуждение вагуса локальными медиаторами воспаления (которые вырабатываются в месте воспаления) или центрально (повышением концентрации провоспалительных цитокинов в гипоталамусе) приводит к активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечной системы гормональвой регуляции, которая ведет к выбросу глюкокортикоидов, а глюкокортикоиды подавляют воспаление [Bonaz, Sinniger & Pellissier, 2017]. Повреждение вагуса мешает запуску противовспалительных механизмов [Goehler et al. 1997; Watkins et al., 1995; Bonaz, Sinniger & Pellissier, 2017]. Кроме того, сравнительно недавно выяснилось, что и те волокна, которые вагус несет обратно к внутренним органам (эфферентные), тоже работают против воспаления [Borovikova et al., 2000; Pavlov et al., 2003; Tracey, 2002].
В связи с этим стимуляцию сейчас активно тестируют для случаев хронических воспалительных состояний, в первую очередь ревматоидного артрита, астмы и воспалительных заболеваний кишечника [Matteoli et al., 2014; Bonaz, Sinniger & Pellissier, 2017; Yuan and Silberstein, 2015; Koopman et al., 2016]. Воспаление также может провоцировать эпилепсию, и еще с воспалительными поражениями в мозге связывают депрессию (стимуляцию вагуса уже разрешили использовать для предотвращения депрессии), так что противовоспалительная гипотеза, в принципе, применима и в случае эпилепсии, но только до некоторой степени, потому что не может объяснить немедленного воздействия стимуляции, антивоспалительные реакции все-таки не особо-то быстрые.
Быстрые эффекты вагусной стимуляции хорошего объяснения на данный момент не имеют (есть несколько интересных идей, но они нуждаются в тестировании). Что абсолютно не мешает медикам ее использовать. Медиков, впрочем, можно понять: некурабельная эпилепсия - совершенно не мед, тут что угодно долбанешь током, лишь бы помогло.
Кстати, если медики вдруг будут проходить мимо, то интересно было бы послушать, применяется ли вагусная стимуляция в России, и каковы от нее впечатления специалистов.
--------
Медиков может заинтересовать вот эта глава из книги, там стимуляция описана очень подробно, с подбором терапевтических параметров и прочим. Поразительным образом книга в свободном доступе:
https://www.intechopen.com/books/epilepsy-topics/vagus-nerve-stimulation-therapy-for-epilepsy
Для пациентов есть описание от Американской Ассоциации Хирургов-Неврологов, там показан общий вид стимулятора, расписаны противопоказания и возможные побочные эффекты:
http://www.aans.org/Patients/Neurosurgical-Conditions-and-Treatments/Vagus-Nerve-Stimulation