Нацеливание на св. митохондриальных ствол. кл. при лечении рака: гибридный ортомолекулярный протокол

[budetlyanin108]

Аннотация

Теория связи митохондрий со стволовыми клетками (MSCC) предполагает, что рак возникает из-за недостаточности хронического окислительного фосфорилирования (OxPhos) в стволовых клетках. Эта недостаточность OxPhos приводит к образованию раковых стволовых клеток (CSC) и аномальному энергетическому обмену, что в конечном итоге приводит к злокачественности. Эта концепция объединяет две устоявшиеся теории: теорию раковых стволовых клеток и метаболическую теорию. Опираясь на идеи молекулярной биологии, фармакологии и клинических исследований, эта рукопись представляет гибридный ортомолекулярный протокол, нацеленный на MSCC. Протокол включает 7 терапевтических рекомендаций, состоящих из ортомолекул, лекарств и дополнительных методов лечения. Целью этого гибридного ортомолекулярного протокола является достижение аддитивных и синергических эффектов для усиления OxPhos, ингибирования основного топлива раковых клеток (глюкозы и глутамина), нацеливания CSC и метастазов. Таким образом, многочисленные эксперименты показывают, что нацеливание на MSCC может быть потенциальным терапевтическим подходом для лечения рака.

Введение

Существует множество теорий относительно происхождения рака, а именно метаболическая теория (Seyfried & Chinopoulos, 2021), теория соматической мутации (SMT) (Hanahan & Weinberg, 2000), теория раковых стволовых клеток (Capp, 2019) и теория тканевой организации (Soto & Sonnenschein, 2011). В недавно опубликованном исследовании была введена новая концепция связи митохондрий и стволовых клеток (MSCC) (Martinez et al., 2024). Эта концепция объединяет теорию раковых стволовых клеток и метаболическую теорию. Теория MSCC предполагает, что рак возникает из-за нарушения окислительного фосфорилирования (OxPhos) в одной или нескольких стволовых клетках, что потенциально приводит к образованию раковых стволовых клеток (CSC) и, следовательно, к опухолеобразованию. Эта связь между CSC и митохондриями, по-видимому, имеет решающее значение на всех стадиях рака (Martinez et al., 2024). MSCC согласуется с метаболической теорией рака, но специально фокусируется на решающей роли CSC на каждой стадии заболевания. Однако MSCC отличается от теории CSC, которая обычно представляет рак как генетическое заболевание. Таким образом, многие стандартные методы лечения рака основаны на SMT и, как правило, нацелены на ДНК раковых клеток (van den Boogaard et al., 2022; Sia et al., 2020). Эти методы лечения не восстанавливают OxPhos, а иногда даже изменяют его (Averbeck & Rodriguez-Lafrasse, 2021; Gorini et al., 2018). Кроме того, стандартные методы лечения нацелены только на объемные клетки, но не могут нацеливаться на CSC (Lytle et al., 2018), тогда как именно CSC обладают самым сильным опухолеобразующим потенциалом (Adams & Strasser, 2008) и участвуют в метастазировании. Эта информация может частично объяснить результаты, наблюдаемые при использовании новых методов лечения рака. Действительно, Ладани и др. показали, что за последние пятнадцать лет новые методы лечения привели к общему улучшению выживаемости на 2,4 месяца (Ладани и др., 2020), тогда как Дель Паджио и др. сообщили об улучшении на 3,4 месяца за последние тридцать лет (Дель Паджио и др., 2021).

Таким образом, после обзора литературы по различным методам лечения, способным воздействовать на MSCC, мы выбрали на основе исследований in vitro и in vivo несколько ортомолекул, лекарств и дополнительных методов лечения, которые продемонстрировали способность усиливать OxPhos, снижать ферментируемое топливо и воздействовать на CSC и метастазы. Кроме того, при поддержке научной литературы мы включили тематические исследования излечений с использованием монотерапии у людей. Из этой комбинации мы разработали гибридный ортомолекулярный протокол, который предлагается в качестве новой терапевтической стратегии для рака.

Ключевые моменты MSCC:

• Изменение OxPhos может инициировать возникновение опухолей в одной или нескольких нормальных стволовых клетках, что приводит к образованию CSC (Martinez et al., 2024).
• Степень злокачественности может быть напрямую связана со значительным снижением количества митохондрий и общей дыхательной способности опухолевых клеток (Эллиотт и др., 2012; Педерсен, 1978; Сейфрид и др., 2020).
• Для роста и выживания раковым клеткам требуются основные виды топлива - глюкоза и глутамин - для компенсации недостаточности OxPhos. Нарушение дыхания вызывает повышенную экспрессию онкогенов и инактивацию генов-супрессоров опухолей, что способствует аномальному энергетическому обмену при раке. На сегодняшний день нет доказательств того, что рост каких-либо опухолевых клеток, включая CSC, происходит при лишении ферментируемого топлива (глюкозы, пирувата или глутамина) (Lee et al., 2024; Liao et al., 2017; Holm et al., 1995; Mathews et al., 2014; Pastò et al., 2014).
• Микроокружение опухоли (следствие митохондриального нарушения) характеризуется низким pH (кислым), гипоксией, энтропией, давлением и деформацией, повышенной температурой, стромой, измененным вращением цитоплазматической воды и затухающим биоэлектричеством или электромагнитным полем (Martinez et al., 2024).
• Метастазы остаются основной причиной смертности от рака. Согласно MSCC, они возникают из-за гибридизации слияния между CSC и макрофагами (Martinez et al., 2024; Seyfried & Huysentryuyt, 2013).

Эти принципы применимы ко всем типам рака.

Ортомолекулярная медицина для воздействия на MSCC

Витамин С

Противораковые свойства витамина С известны уже более 50 лет (Mussa et al., 2022). Витамин С оказывает цитотоксическое действие на раковые клетки как in vitro, так и in vivo (Fan et al., 2023). In vitro витамин С сам по себе более эффективен, чем химиотерапия (цисплатин) сам по себе, в индукции апоптоза в клетках рака толстой кишки (Wang et al., 2016). In vivo витамин С сам по себе значительно снижает вес опухоли и количество метастазов при раке поджелудочной железы, тогда как стандартная химиотерапия (гемцитабин), обычно используемая при раке поджелудочной железы, увеличивает вес опухоли и количество метастазов (Polireddy et al., 2017). In vivo гепатоцеллюлярная карцинома, витамин C сам по себе уменьшает CSC и объем опухоли, тогда как традиционная терапия (цисплатин) сам по себе уменьшает объем опухоли (в меньшей степени, чем витамин C), но увеличивает CSC (Lv, et al., 2018). Витамин C может напрямую проникать во внутриклеточную среду опухоли, уменьшать окислительный стресс, воздействовать на митохондрии раковых клеток и вызывать гибель раковых клеток, включая метастазы (Roa, et al., 2020; Wan, et al., 2021). Щелочная внутриклеточная среда раковых клеток с pH от 7,1 до 7,7 максимизирует пролиферацию раковых клеток (Cardone, et al., 2005; Gillies, et al., 2002). Витамин С, благодаря своему кислому pH, может дезактивировать адаптацию окружающей среды, оказывая противораковое действие, нарушая рост опухолевых клеток и подавляя прогрессирование опухоли (Persi et al., 2018). Он может увеличить выработку АТФ за счет увеличения потока электронов в митохондриях, тем самым восстанавливая клеточное дыхание и функцию апоптоза (Gonzalez et al., 2010; Gonzalez et al., 2023).

Витамин C может воздействовать на CSC и уничтожать их (Bonuccelli et al., 2017; Lee, 2023; Satheesh et al., 2020), а также защищать от гипоксии и воспаления (Luo et al., 2022). Он может вызывать апоптоз в раковых клетках, устойчивых к лекарственным препаратам, и подавлять неконтролируемую пролиферацию раковых клеток и метастатическое распространение (Butt et al., 2020). Витамин C также может вызывать поляризацию макрофагов M2 в макрофаги M1. Это может быть особенно актуально для ингибирования метастатического распространения, поскольку макрофаги M2 участвуют в метастазах (Ma et al., 2022). Было показано, что высокие фармакологические внутривенные дозы витамина С убивают раковые клетки, но не нормальные клетки (Chen et al., 2005; Chen et al., 2008; Ngo et al., 2019). Например, высокие дозы внутривенного витамина С могут вызывать апоптотическую гибель клеток в линиях опухолевых клеток через прооксидантный механизм (Gonzalez et al., 2010; Kc et al., 2005; Mussa et al., 2022).

В нормальных клетках витамин С проникает в митохондрии в окисленной форме через рецепторы глюкозы (Glut1) и защищает митохондрии от окислительного повреждения (Kc, et al., 2005). Таким образом, витамин С может напрямую конкурировать с глюкозой за проникновение в клетку через рецептор глюкозы.

Гликолиз и глутаминолиз играют важную роль в метаболизме раковых клеток. Витамин С обладает способностью ингибировать гликолиз (Aguilera et al., 2016; Park et al., 2018; Yu et al., 2023) и синтез глутамата (Zeng et al., 2022). Он может специфически ограничивать синтез глутамина, ингибируя глутаминсинтетазу (GS), что приводит к снижению уровня глутатиона и увеличению активных форм кислорода (ROS), что приводит к гибели клеток (Long et al., 2021). GS играет ключевую роль в макрофагах и, следовательно, в метастазах. Ингибирование GS может обратить вспять фенотип макрофагов M2 и способствовать поляризации макрофагов M1. Он снизит внутриклеточный глутамин, и поглощение глутамина будет направлено, что устранит метастазы (Wei et al., 2020). Это объясняет зависимость от глютамина, наблюдаемую при запущенных формах рака (Seyfried et al., 2020), и подтверждает роль витамина С в лечении метастатического рака.

Пионеры внутривенного лечения рака витамином С, Кэмерон и Полинг, наблюдали улучшение времени выживания для многих видов рака (легких, желудка, толстой кишки, груди, почек, прямой кишки и мочевого пузыря). Они наблюдали увеличение времени выживания в 55 раз через 1 год у пациентов с терминальной стадией рака, получавших внутривенные инъекции аскорбата: 22% в группе лечения и 0,4% в контрольной группе у пациентов, считавшихся неизлечимыми после стандартного лечения. Их вмешательство состояло из внутривенной инъекции 10 г/день в течение примерно 10 дней и перорального приема после этого (Кэмерон и Полинг, 1978). Клиника Майо попыталась воспроизвести эти результаты, но внутривенный витамин С был заменен пероральным витамином С, и поэтому неудивительно, что результаты не были воспроизведены (Moertel et al., 1985). Концентрация в плазме, а следовательно, и эффекты витамина С, намного ниже при пероральном приеме (Микирова, 2017). Команда клиники Риордан и ее коллеги опубликовали несколько тематических исследований, в которых сообщалось о случаях регрессии опухолей у пациентов, получавших внутривенный витамин С (Риордан и др., 2000; Риордан и др., 2004; Себастьян и др., 2006). Кроме того, Ли и его коллеги показали, что при регулярном приеме антиоксидантные витамины (витамины А, С и Е) могут снижать смертность от рака (Ли и др., 2012). Однако антиоксидантное действие витамина С следует в первую очередь использовать для профилактики рака (Деруэль и Барон, 2008), поскольку антиоксиданты иногда могут способствовать росту опухоли (Лонг и др., 2021).

Витамин D

Витамин D продемонстрировал противораковые эффекты in vitro и in vivo почти для всех типов рака (Chakraborti, 2011; Seraphin et al., 2023). Как и витамин C, он воздействует на митохондрии, улучшая метаболизм и регулируя митохондриальное дыхание (Matta Reddy et al., 2022; Quigley et al., 2022). Витамин D также может воздействовать на CSC и метастазы (Marigoudar et al., 2022; Wu et al., 2019) и ингибировать пути гликолиза и глутаминолиза (Sheeley et al., 2022; Zhou et al., 2016). Было отмечено, что ежедневный прием добавок витамина D может снизить общую смертность от рака, но этого не наблюдалось при нечастых больших болюсных дозах (Keum et al., 2022). Пациенты с раком часто испытывают дефицит витамина D, и они могут получить пользу от эффективной терапии с минимальным риском (Hohaus et al., 2018), в том числе внутривенно (Dressler et al., 1995; Fakih et al., 2007; Trump, 2018). В одном отчете о случае описывается пожилой пациент с прогрессирующим раком поджелудочной железы, который не мог пройти химиотерапию, облучение или операцию. Вместо этого пациент получал ежедневную дозу 50 000 МЕ витамина D3 в течение 9 месяцев и испытал неожиданно длительный период безрецидивного прогрессирования, намного превышающий то, что можно было бы ожидать при обычной химиотерапии (Cannon et al., 2016).

Chandler et al. продемонстрировали профилактический эффект добавления витамина D у пациентов с нормальным индексом массы тела (ИМТ), продемонстрировав снижение заболеваемости метастатическим раком на 37% (24 случая рака в группе витамина D и 39 случаев рака в группе плацебо), что привело к снижению смертности от рака на 42% (38 человек в группе витамина D и 68 человек в группе плацебо). Используемая доза составляла 2000 МЕ/день, что является рекомендуемой суточной дозой для здорового человека (Chandler et al., 2020). Недавнее рандомизированное контролируемое исследование добавления витамина D (2000 МЕ/день витамина D3 по сравнению с плацебо) показало, что у пациентов с раком желудочно-кишечного тракта, у которых наблюдалась иммунореактивность p53, наблюдалось значительное снижение рецидивов или смертей, связанных с добавлением витамина D, в течение почти шести лет наблюдения (Kanno et al., 2023). Метаанализ наблюдательных исследований по меньшей мере 12 различных типов рака выявил обратную корреляцию между сывороточным 25-гидроксивитамином D [25(OH)D] и заболеваемостью раком (Муньос и Грант, 2022).

Цинк

Добавление цинка было рекомендовано в качестве возможного дополнительного лечения рака. (Costello & Franklin, 2017; Hoppe et al., 2021) Цинк специально защищает митохондрии от повреждения активными формами кислорода, которые генерируются как побочные продукты митохондриального дыхания (Zhang et al., 2018). Было показано, что добавление цинка индуцирует транспорт пирувата в митохондриях, окислительное фосфорилирование и выработку АТФ как при нормальном, так и при токсическом окислительном стрессе in vitro (Yang et al., 2017). В клетках рака яичников человека цинк вызывает деградацию митохондрий и восстанавливает апоптоз, особенно если вводится вместе с ионофорами цинка (Chen et al., 2020). Цинк может подавлять свойства стволовых клеток рака полости рта и рака молочной железы in vitro (Chu et al., 2023; Xu et al., 2022), снижать экспрессию маркеров стволовости раковых клеток и повышать чувствительность к химиотерапии в клетках колоректального рака (Ye et al., 2022). Избыток цинка может необратимо блокировать выработку энергии раковыми клетками, вызывать потерю НАД+ и ингибировать клеточный гликолиз (Wu et al., 2022).

Всего имеется 151 публикация, подтверждающая связь между дефицитом цинка и злокачественными новообразованиями (Sugimoto et al., 2024). Дефицит цинка связан со многими видами рака, включая рак пищевода, печени, легких, молочной железы, толстой кишки и другие (Lu et al., 2006; Tamai et al., 2020; Wang Y. et al., 2019; Wu et al., 2015). Цинк проявляет токсичность по отношению к раковым клеткам, не проявляя никаких побочных эффектов по отношению к здоровым клеткам, а дефицит отрицательно коррелирует с показателями выживаемости (Gelbard, 2022; Sugimoto et al., 2024). Подобно витамину C, цинк может оказывать специфическое прооксидантное действие на раковые клетки (Aljohar et al., 2022).

Потенциальные препараты для воздействия на MSCC

Несколько фармацевтических агентов могут в первую очередь воздействовать на генетические пути, связанные с CSC, включая Vismodegib, Glasdegib, MK-0752, OMP-54F28 и Selinexor (Zhou et al., 2021). Были предложены и другие фармацевтические агенты для воздействия на митохондрии, такие как метформин для OxPhos (Ward et al., 2017; Zheng et al., 2023), доксициклин, тигециклин и бедаквилин для митохондриального биогенеза; препарат Mdivi-1 в митохондриальной динамике; и 188Re-липосома и ингибитор лиензинин для блокирования митофагии (Jagust et al., 2019; Praharaj et al., 2022). В большинстве случаев эти агенты не восстанавливают митохондриальный гомеостаз (Liu, Y., et al., 2023), поскольку их специфические действия изменяют или только частично восстанавливают дисфункцию. Изменение митохондриальной функции фармацевтическими агентами следует рассматривать с осторожностью, так как это может быть очень опасно для здоровых клеток (Vuda & Kamath, 2016).

Перепрофилированные (не по назначению) препараты для воздействия на MSCC

Ивермектин

Противопаразитарное средство, полученное из бактерий Streptomyces avermitilis, ивермектин обладает противораковыми свойствами и вызывает аутофагию и апоптоз раковых клеток (Liu et al., 2020). Ивермектин продемонстрировал значительное влияние на различные линии раковых клеток (Juarez et al., 2020), вызывая апоптоз в раковых клетках in vivo (Sharmeen et al., 2010) и значительно уменьшая объем опухоли по сравнению с контролем (Juarez et al., 2020). Он вызывает апоптоз в раковых клетках через митохондриальное посредничество (Juarez et al., 2018; Tang et al., 2021). Ивермектин может нацеливаться и регулировать мышечные изоформы пируваткиназы на последнем этапе гликолиза (Li et al., 2020). Он может ингибировать гликолиз, вызывающий аутофагию (Feng et al., 2022), и оказывать селективное прооксидантное действие на раковые клетки (Wang et al., 2018). Он также может воздействовать на CSC и метастазы (Dominguez-Gomez et al., 2018; Jiang et al., 2022) и макрофаги (Zhang et al., 2022). In vitro ивермектин более эффективен в ингибировании CSC в клетках рака молочной железы по сравнению с химиотерапией (паклитаксел) (Dominguez-Gomez et al., 2018). In vivo ивермектин сам по себе более эффективен, чем стандартная химиотерапия (гемцитабин) в снижении веса и объема опухоли при раке поджелудочной железы (Lee et al., 2022). Ивермектин - очень безопасный препарат. У здоровых добровольцев разовая доза была увеличена до 2 мг/кг, и никаких серьезных побочных реакций не было обнаружено (Guzzo et al., 2002). В другом исследовании было продемонстрировано, что у онкологических больных, которые принимали ивермектин в пятикратной стандартной дозе (до 1 мг/кг) ежедневно в течение 180 последовательных дней, не было серьезных побочных эффектов (de Castro et al., 2020). В случаях успешного лечения полной или частичной комбинацией ивермектина, дихлорацетата и омепразола (плюс тамоксифен), ивермектин подавлял рост опухоли за счет митохондриальной дисфункции и приводил к апоптозу (Ishiguro et al., 2022).

Бензимидазолы

Другое семейство препаратов, называемых бензимидазолами, обладает многообещающими противораковыми возможностями, включая фенбендазол и мебендазол. Мебендазол и фенбендазол очень похожи по структуре и, как правило, одинаково эффективны при раке (Bai et al., 2011; Florio et al., 2019; Schmit, 2013) как в моделях in vitro, так и in vivo (Song et al., 2022). Однако только мебендазол одобрен FDA для использования у людей (Impax, 2016). Бензимидазолы оказывают противораковое действие посредством полимеризации микротрубочек, индукции апоптоза, остановки клеточного цикла (G2/M), антиангиогенеза, блокирования путей глюкозы (Son et al., 2020) и глутамина (Mukherjee et al., 2023). Апоптоз индуцируется повреждением митохондрий и опосредуется экспрессией p53 (Mukhopadhyay et al., 2002; Park et al., 2022). Бензимидазолы также воздействуют на CSC и метастазы (Son et al., 2020; Song et al., 2022) и, таким образом, на химиорезистентные (цисплатин) раковые клетки (Huang et al., 2021). Мебендазол оказался более эффективным против линий клеток рака желудка, чем другие известные химиотерапевтические препараты (5-фторурацил, оксалиплатин, гемцитабин, иринотекан, паклитаксел, цисплатин, этопозид и доксорубицин) in vitro (Pinto et al., 2015). В то время как Мебендазол приводит к значительному увеличению продолжительности жизни по сравнению со стандартной химиотерапией (темозоломидом) при мультиформной глиобластоме in vivo (Бай и др., 2011).

Мебендазол признан безопасным препаратом. У детей с эхинококкозом длительное лечение Мебендазолом (50 мг/кг в день в течение 9-18 месяцев) не сопровождалось существенными побочными эффектами (Göçmen et al., 1993). У пациентов, получавших 1500 мг/день Мебендазола для лечения глиом, также не наблюдалось токсичности препарата (Chai et al., 2021). У пациентов с раком желудочно-кишечного тракта, рефрактерным к лечению, участвовавших в исследовании фазы 2 с использованием индивидуальных доз Мебендазола до 4 г/день, не наблюдалось серьезных побочных эффектов (Mansoori et al., 2021). Случай почти полной ремиссии был зарегистрирован у пациента с метастатическим раком толстой кишки после приема Мебендазола после неэффективности химиотерапевтических препаратов, включая Капецитабин, Оксалиплатин, Бевацизумаб, Капецитабин и Иринотекан (Nygren & Larsson, 2014). В другом отчете о случае у 48-летнего мужчины с адренокортикальной карциномой наблюдалось прогрессирование заболевания при всех системных терапиях. Ему был назначен Мебендазол по 100 мг два раза в день в качестве единственного препарата. Его метастазы первоначально регрессировали и впоследствии оставались стабильными. При приеме Мебендазола в качестве единственного лечения в течение 19 месяцев его заболевание оставалось стабильным. Он не испытывал никаких клинически значимых побочных эффектов, и его качество жизни было удовлетворительным (Dobrosotskaya et al., 2011). Аналогичные результаты были получены при использовании фенбендазола: три пациента с раком IV стадии (злокачественные новообразования мочеполовой системы) лечились дозой 1000 мг три раза в неделю в течение нескольких месяцев и пережили полную ремиссию заболевания (Chiang et al., 2021). У двух из трех пациентов наблюдалось прогрессирование метастатического заболевания, несмотря на несколько линий лечения до начала приема фенбендазола.

ДОН (6-диазо-5-оксо-L-норлейцин)

DON является антагонистом глутамина, более мощным, чем бензимидазолы. DON обладает мощной противоопухолевой активностью in vitro и in vivo (Olsen et al., 2015). Он специфически воздействует на глутамин, а также влияет на усвоение глюкозы (Leone et al., 2019). DON может специфически вызывать апоптоз в CSC (Jariyal et al., 2021) и воздействовать на метастазы (Shelton et al., 2010). Низкие суточные дозы DON нетоксичны (Lemberg et al., 2018).

Диетические вмешательства для воздействия на MSCC

Пост

Голодание вызывает улучшение митохондриальной активности за счет увеличения OxPhos, аутофагии и ингибирования гликолиза и глутаминолиза (Bianchi et al., 2015; Nencioni et al., 2018; Tiwari et al., 2022). Голодание может тренировать регенерацию «нормальных» стволовых клеток (Mihaylova et al., 2018), но оно также может изменять CSC посредством аутофагии (Nazio et al., 2019). Ингибирование или лишение глюкозы приводит к гибели CSC (De Francesco et al., 2018). In vivo голодание оказывает противораковое действие и усиливает активность препаратов, с которыми оно сочетается (Nencioni et al., 2018). Принимая во внимание молекулярные механизмы роста рака, исследователи утверждают, что «… назначение голодания в качестве противоракового препарата может быть не за горами, если крупные рандомизированные клинические испытания подтвердят его безопасность и эффективность» (Deligiorgi et al., 2020).

Кетогенная диета и кетоновая метаболическая терапия (КМТ)

Терапевтический кетоз, применяемый в качестве кетогенной диеты или кетоновой метаболической терапии (КМТ), подавляет рост раковых стволовых клеток, восстанавливает апоптоз (Ji et al., 2020) и усиливает клеточное дыхание (Greco et al., 2016). Кетогенная диета проявляет противоопухолевые эффекты как in vitro, так и in vivo, в первую очередь за счет ингибирования пути гликолиза при различных типах рака (Weber et al., 2018; Weber et al., 2020), и ее эффективность была продемонстрирована на людях с глиобластомой mutiforme (Elsakka et al., 2018; Zuccoli et al., 2010). Максимальные терапевтические преимущества DON и Mebendazole наблюдались только тогда, когда препараты применялись вместе с кетогенной диетой (Mukherjee et al., 2019; Mukherjee et al., 2023). Более того, связь между кетогенной диетой и DON снижает токсичность DON (Mukherjee et al., 2019). Кетогенная диета или голодание могут подавлять необходимое для раковых клеток топливо (глюкозу и глутамин), а также повышать активность OxPhos (Bianchi et al., 2015). В исследовании случая сообщалось о выживании пациента с глиобластомой IV степени, прожившего более 6 лет после постановки диагноза, прошедшего хирургическую редукцию и соблюдавшего кетогенную диету в условиях терапевтического кетоза без химиолучевой терапии (Seyfried, Shivane et al., 2021). Фостер проанализировал 200 случаев спонтанной регрессии рака и показал, что 87% внесли существенные изменения в рацион питания, в основном вегетарианский по своей природе, 55% использовали ту или иную форму детоксикации и 65% использовали пищевые добавки (Foster, 1988). Цель кетогенной диеты и кетоновой метаболической терапии состоит в том, чтобы одновременно ограничить пути гликолиза и глутаминолиза, в то же время перевести организм в состояние кетоза для нацеливания на раковые клетки - как CSC, так и нераковые стволовые клетки. В дополнение к метаболическому кетозу исследования по добавлению кетонов продемонстрировали, что кетоны независимо усиливают функцию митохондрий (Woolf et al., 2016; Seyfried et al., 2017) и подавляют рост опухоли, нацеливаясь на метастазы и большинство признаков рака (Poff et al., 2014; Poff et al., 2019).

Дополнительные терапевтические соображения

Пресс-пульс терапия

Терапия Press-Pulse предлагает двухосную терапию. Ось «Press», которая состоит из соблюдения кетогенной диеты, связанной с управлением стрессом. И ось Pulse, которая объединяет ингибирование гликолиза 2-дезоксиглюкозой (2-DG), ингибирование глутаминолиза DON (6-диазо-5-оксо-L-норлейцином) и гипербарическую оксигенотерапию (HBOT) для устранения гипоксии и индукции специфического для рака окислительного стресса (Seyfried et al. 2017). Метаболическая теория, лежащая в основе терапии Press-Pulse, наиболее близка к предлагаемой теории MSCC.

Физическая активность

Диабет и ожирение являются факторами риска для многих видов рака (Grant, 2024), вероятно, через изменение OxPhos (Lewis et al., 2019), способствуют CSC (Hillers-Ziemer et al., 2020) и увеличивают эффект Варбурга (Zhang & Le, 2021). Таким образом, физическая активность может играть защитную роль. Упражнения на выносливость увеличивают объем митохондрий, что улучшает митохондриальное дыхание (Baldwin et al., 1972; Jacobs & Lundby, 2013) и его защитное действие на здоровые клетки (Kolodziej & O'Halloran, 2021). Упражнения также снижают гликолитическую активность (Gibb et al., 2017). Производство АТФ и митохондриальное дыхание достигают наивысшей интенсивности во время регулярных тренировок низкой и средней интенсивности (Flockhart et al., 2021). Физическая активность поддерживает регенерацию тканей, в частности, стволовых клеток (Liu, C. et al., 2023). Что касается раковых клеток, то физическая активность подавляет их пролиферацию и вызывает апоптоз (Wang & Zhou, 2021).

Гипербарическая оксигенотерапия (ГБО)

Гипоксия является критической характеристикой злокачественных опухолей и включает в себя повышенную выживаемость клеток, ангиогенез, метаболизм гликолиза и глутаминлиза, а также метастазирование. Имеются данные, свидетельствующие о том, что кислород является лекарственным средством, зависящим от дозы (Poff et al., 2016), и что ГБКТ оказывает ингибирующее действие на опухоль, особенно в сочетании с КМТ (Seyfried et al., 2014). ГБКТ проявляет мощную противоопухолевую активность как in vitro, так и in vivo, независимо от того, используется ли она отдельно или в комбинации (Moen & Stuhr, 2012). Опухолевые клетки могут адаптироваться к ишемической и бедной питательными веществами микросреде с помощью трех основных адаптаций: ангиогенного переключения, дерегуляции апоптоза и сдвига метаболизма (Daruwalla & Christophi, 2006). HBOT может воздействовать на CSC и метастазы (Liu et al., 2021; Xiong et al., 2023) и увеличивать OxPhos (Hadanny et al., 2022). KMT действует синергетически с HBOT и вызывает мощный синергетический эффект в подавлении роста опухоли и метастатического распространения в доклинических моделях метастатического рака и отчетах о случаях заболевания у людей (Elsakka et al., 2018; Poff et al., 2015; Poff et al., 2019).

Предлагаемый гибридный ортомолекулярный протокол

На основании нашего обзора научной литературы предлагается следующий протокол, объединяющий ортомолекулы, лекарственные препараты и дополнительные методы лечения для воздействия на MSCC при лечении рака:

1. Внутривенный витамин С
   Рак средней и высокой степени злокачественности: доза 1,5 г/кг/день, 2-3 раза в неделю (Fan et al., 2023).
   Установлена ​​как нетоксичная доза для онкологических больных (Wang, F. et al., 2019).
   .
2. Витамин D внутрь
   Все стадии рака: доза 50 000 МЕ/день для пациентов с уровнем в крови ≤ 30 нг/мл; 25 000 МЕ/день для уровней 30-60 нг/мл; и 5000 МЕ/день для уровней 60-80 нг/мл.
   Установлено как нетоксичная доза (Cannon et al., 2016; Ghanaati et al., 2020; McCullough et al., 2019).
   Необходимо достичь уровня витамина D (25-гидроксивитамина D (25(OH) D) в крови 80 нг/мл (Kennel et al., 2010; Mohr et al., 2014; Mohr et al., 2015). Этот уровень нетоксичен (Holick et al., 2011). После достижения этого уровня его необходимо поддерживать с помощью сниженной суточной дозировки ≈ 2000 МЕ/день (Ekwaru et al., 2014). Концентрацию витамина D в крови следует измерять каждые две недели для высоких доз и ежемесячно для более низких доз
   .
3. Цинк
   Все степени злокачественности рака: доза 1 мг/кг/день установлена ​​как нетоксичная доза для онкологических больных (Hoppe et al., 2021; Lin et al., 2006). Референтный диапазон концентрации цинка в сыворотке составляет от 80 до 120 мкг/дл (Mashhadi et al., 2016; Yokokawa et al., 2020). После достижения этого уровня его необходимо поддерживать с помощью сниженной суточной дозы 5 мг/день (Li et al., 2022). Концентрацию цинка в крови следует измерять ежемесячно
   .
4. Ивермектин
   Низкоуровневые виды рака: доза 0,5 мг/кг 3 раза в неделю (Guzzo et al., 2002).
   Среднеуровневые виды рака: доза 1 мг/кг 3 раза в неделю (Guzzo et al., 2002).
   Высокоуровневые виды рака: доза от 1 мг/кг в день (de Castro et al., 2020) до 2 мг/кг в день (Guzzo et al., 2002).
   Все эти дозы были признаны переносимыми для человека (Guzzo et al., 2002).
   .
5. Бензимидазолы и ДОН
   Низкоуровневые виды рака: Мебендазол: доза 200 мг/день (Добросотская и др., 2011).
   Рак средней степени злокачественности: Мебендазол: доза 400 мг/день (Чай и др., 2021) .
   Высокоуровневые виды рака: Мебендазол в дозе 1500 мг/день (Сон и др., 2020) или Фенбендазол в дозе 1000 мг 3 раза в неделю (Чианг и др., 2021).
   Все эти дозы были признаны переносимыми для человека (Чай и др., 2021; Чианг и др., 2021; Сон и др., 2020). Бензимидазолы можно заменить или объединить с ДОН, вводя их без токсичности; внутривенно или внутримышечно: от 0,2 до 0,6 мг/кг один раз в день; или перорально: от 0,2 до 1,1 мг/кг один раз в день (Lemberg et al., 2018; Rais et al., 2022). Бензимидазолы гораздо легче получить, чем ДОН. Однако для метастатических видов рака, которые в значительной степени зависят от глутамина (Seyfried et al., 2020), следует рассмотреть комбинацию ДОН и бензимидазолов (Mukherjee et al., 2023).
   .
6. Диетические вмешательства
   Все степени рака: кетогенная диета (диета с низким содержанием углеводов и высоким содержанием жиров, от 900 до 1500 ккал/день) (Weber и др., 2020).
   Кетоновая метаболическая терапия состоит примерно из 60-80% жиров, 15-25% белков и 5-10% волокнистых углеводов. Для достижения индекса глюкозо-кетонов (GKI) 2,0 или ниже необходимы адекватная гидратация и кетогенное питание из цельных продуктов одного ингредиента (Meidenbauer и др., 2015; Seyfried, Shivane и др., 2021). GKI следует измерять через 2-3 часа после приема пищи, по возможности дважды в день (Meidenbauer и др., 2015; Seyfried, Shivane и др., 2021).
   Рак средней и высокой степени злокачественности: кетогенная диета должна сочетаться с водным голоданием в течение 3-7 последовательных дней при запущенном раке (Phillips et al., 2022; Arora et al., 2023). Водное голодание следует повторять несколько раз (≈ каждые 3-4 недели) на протяжении всего лечения (Nencioni et al., 2018), но голодание необходимо проводить с осторожностью у лиц, принимающих определенные препараты, и у лиц с ИМТ < 20, чтобы предотвратить потерю мышечной массы тела. Для пациентов, которые не могут голодать, можно использовать диету, имитирующую голодание (300-1100 ккал/день бульонов, супов, соков, ореховых батончиков и травяных чаев) (Nencioni et al., 2018).
   .
7. Дополнительные методы лечения
   Все стадии рака: Умеренная физическая активность, 3 раза в неделю. Увеличение частоты сердечных сокращений и дыхания в течение 45-75 минут (Bull et al., 2020) при таких видах деятельности, как езда на велосипеде, бег, плавание и т. д.
   Рак средней и высокой степени злокачественности или лица, которые не могут заниматься физической активностью: Гипербарическая оксигенотерапия, 1,5-2,5 АТА в течение 45-60 минут 2-3 раза в неделю (Gonzalez et al., 2018; Poff et al., 2015).

Протокол должен соблюдаться в среднем в течение 12 недель, независимо от типа рака. Анализ взаимодействия каждой из молекул не выявил противопоказаний к комбинации этих веществ (ANSM, 2023; CRAT, 2024; Lemberg et al., 2018; Vidal, 2024). Дозировка и продолжительность лечения могут быть скорректированы врачом в соответствии с индивидуальными особенностями пациента, его способностью получать различные молекулы и результатами лечения. Адаптация протокола для включения дополнительных молекул для восстановления здоровья может быть рассмотрена врачом. К ним могут относиться: витамин K2 (Xv и др., 2018), витамин E (Abraham и др., 2019), коэнзим Q10 (Liaghat и др., 2024), метиленовый синий (da Veiga Moreira и др., 2024), ниацинамид (Yousef и др., 2022), рибофлавин (Suwannasom и др., 2020), артемизинин + 5-аминолевулиновая кислота (чтобы вызвать накопление порфирина) (Adapa и др., 2024), мелатонин (Mocayar и др., 2020), НАДН (Medjdoub и др., 2016) и магний (Ashique и др., 2023) в качестве примеров. Однако следует избегать дозировок антиоксидантов.

Этот аддитивный и синергический эффект этой комбинации ортомолекул, лекарств и дополнительных методов лечения нацелен на MSCC, увеличивая активность OxPhos в здоровых митохондриях, предлагая защитное действие для этих клеток. Однако в раковых клетках, как CSC, так и не-CSC, прооксидантный эффект комбинации вызывает апоптоз. Кроме того, этот протокол специально нацелен на ферментируемое топливо, CSC и макрофаги, и, таким образом, на метастазы. Вкратце, ключевые моменты MSCC. Поэтому необходимо провести сравнительные исследования как на животных, так и на людях, чтобы оценить эффективность и безопасность этого гибридного протокола по сравнению со стандартными методами лечения.

Заключение

Связь митохондриальных стволовых клеток может быть ключевым элементом в терапевтическом подходе к раку. В свете современных знаний мы выбрали и предложили использовать определенные ортомолекулы, лекарства и другие методы лечения с учетом их потенциала для восстановления клеточной активности OxPhos и воздействия на CSC, гликолиз и глутаминолиз. Они также направлены на устранение метастазов, созданных гибридизацией слияния между раковыми стволовыми клетками и макрофагами. Многочисленные эксперименты на клетках, животных и людях подтверждают роль воздействия на MSCC как в профилактике, так и в лечении рака.

Конфликты интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Признание

Эта рукопись посвящается памяти нашего коллеги и друга доктора Майкла Дж. Гонсалеса. Он оставил неизгладимое влияние на ортомолекулярную медицину, и мы постараемся почтить его память публикацией того, что станет одним из его последних вкладов.


Targeting the Mitochondrial-Stem Cell Connection in Cancer Treatment: A Hybrid Orthomolecular Protocol - ISOM

.
Introduction

Many theories exist regarding the origin of cancer, namely the metabolic theory (Seyfried & Chinopoulos, 2021), the somatic mutation theory (SMT) (Hanahan & Weinberg, 2000), the cancer stem cell theory (Capp, 2019), and the tissue organization theory (Soto & Sonnenschein, 2011). In...

isom.ca