Откуда есть пошли карбен-бораны
Краткое содержание поста: Возвращаясь к своей работе в аспирантуре над карбен-боранами, я рассказываю, почему и как проф. Карран решил ими заняться, доведя повествование до момента, когда к проекту подключился я.
***
Пару дней назад я случайно обнаружил, что 21 октября 2015 года о моем ПхД-руководителе Деннисе Карране появилась статья в Wikipedia. Через 34 года после того, как он начал профессорствовать в Университете Питтсбурга. Неплохая статья, с немецкой версией, но написал ее не я. Хотя бы потому, что там нет ни слова о карбен-боранах, которыми я занимался в аспирантуре.
А вместе с тем, карбен-бораны в последние годы стали самым важным, если не единственным проектом в группе Каррана. Хотя и полууспешным. Успешным в плане публикаций: начиная с первого JACS’а летом 2008 года, Curran et. al. соавторили 45 статей на эту тему. Это почти 50% всех каррановских статей за эти последние 7 лет. Но надо сказать, что Карран серьезно сбавил обороты: когда я пришел в 2007 году, в группе было почти 20 человек, а сейчас всего 5-6 и ни одного постдока. И если по ссылке сходили, то заметили, что многие разделы сайта давно не обновлялись.
Справедливости ради отмечу, что большинство этих статей готовилось и писалось в широком сотрудничестве с другими группами французских, американских, японских, немецких и британских химиков. Но даже если поделить 45 на два, то все равно будет внушительное число. Если не для Каррана (у него один только Хирш = 91), то для меня (а я попал в соавторы на 11 из этих карбен-борановых статей).
И неуспешным в плане развития первоначальных задумок. Важными синтетическими реагентами карбен-бораны не стали. Я до сих пор подписан на Google Scholar Alerts по ключевым словам “carbene borane”, “borenium” и по цитированиям на мои собственные статьи. Никакого прорыва не произошло. Поигрались, перебрали простые реакции и зашли в никуда. Ну, в химии такое сплошь и рядом бывает. Разумеется, 10 лет назад Карран надеялся на более яркое будущее для своей придумки.
Статья в Википедии правильно отмечает, что Деннис Карран - в первую очередь радикальный химик, и все его последующие проекты начинались в химии радикалов. С применения радикальных циклизаций началась его карьера в Питтсбурге. Синтез хирсутена оказался настолько популярным, что Николау включил его в первый том Classics in Total Synthesis, откуда о Карране впервые узнал я и потому включил Питтсбург в число универов, куда стоит подать в аспирантуру.
(схема тоже из Вики: https://en.wikipedia.org/wiki/Cascade_reaction)
Но проблема со всеми этими радикальными каскадами, что финальный радикал “R с точкой” часто нужно восстановить до R-H, а самым популярным донором атомов водорода является указанная на схеме “оловяшка” - трибутилтингидрид Bu3SnH (название этого вещества я никогда не мог по-нормальному сказать по-русски). А она ядовитая, вонючая, и заменить ее на что-нибудь более ласковое было давней мечтой радикальных химиков. И вроде много было предложено разных альтернатив, много статей опубликовано, но я уверен, что открой последний JACS, и если там есть синтез с Barton-McCombie deoxygenation (классической радикальной реакцией), восстанавливать будут “оловяшкой”.
В начале 90-х Карран предложил модифицированную версию этого реагента - fluorous tin hydrides (например, (C6F13CH2CH2)3SnH) - которые позволяли удалить оловоорганические побочные продукты экстракцией фторированными растворителями. Из этой идеи выросло его увлечение fluorous chemistry, другими перфторалклированными регентами. Карран создал принцип fluorous mixture synthesis (опубликовал его в Science, получил под него гранты NIH), соавторил книгу, основал компанию Fluorous Technology, чтобы торговать подобными реагентами и колонками с силикагелем с фторированными хвостами (фирма прошлый кризис не пережила и в итоге загнулась). Так и карбен-бораны возникли в его голове благодаря поискам замены для Bu3SnH.
Я представляю как примерно в 2006 году Деннис Карран наткнулся на статью Пола Раблена и Джона Хартвига (того самого, моего будущего руководителя на постдоке) "Аккуратные последовательные энергии диссоциации боранов, полученные расчетами ab initio высокого уровня". Я-то всегда считал, что грош цена любым расчетам в приложении к синтетической органической химии (поэтому не могу перевести accurate как точные). Но зерно здравого смысла в той статье было: комплексация BH3 с основаниями Льюиса уменьшает энергию связи B-H. В расчетах фигурировали вода, амины, фосфины. И действительно в 1998 году Дерек Бартон (тот самый из Barton-McCombie, и вообще Нобелевский лауреат и очень уважаемый мной химик, так как он открыл много одновременно простых и полезных реакций и концепций) опубликовал статью об использовании фосфин-боранов в качестве реагентов для радикального восстановления (но и эту статью все уже забыли).
“Что если взять вместо фосфинов карбены?” - подумал Карран. N-Heterocyclic Carbenes набирали популярность с того момента, как Ардуенго опубликовал способ их простого получения в 1991 году. Заменить фосфин на карбен - стало потом классическим приемом в моей аспирантской работе: брал реакции известные для фосфин-боранов и проверял, что будет в аналогичных условиях с карбен-боранами. В конце концов, Роберт Граббс такой небольшой заменой фосфина на NHC получил катализаторы Граббса 2-го поколения (а через 10 лет и Нобелевскую премию). Катализаторы 1-го поколения были бы слишком неактивными, чтобы по-настоящему заинтересовать полных синтетиков. Мое мнение, что и за свободные карбены стоит тоже Нобеля дать когда-нибудь.
Карбенов в расчетной статье не было, но сами соединения NHC-BH3 были синтезированы немцами еще в 1993 году безо всякого намека на применение. Тогда все бросились получать комплексы N-гетероциклических карбенов со всеми элементами Периодической системы. А тут у Каррана была ясная практическая идея с теоретическим обоснованием. Оставалось только получить карбен-бораны и проверить. Задание было поручено китайскому аспиранту Бин Суи.
И у Бина ничего не получилось. Он даже не смог синтезировать карбен-бораны. Потом нам это казалось смешным, странным. Через много лет я даже интереса ради нашел его лабораторные журналы на полке в общей комнате, полистал, но так и не понял, почему у него не сработали реакции, которые потом у нас успешно делали андеграды, только что пришедшие в химическую лабораторию. В общем, продукта Бин не выделил и решил, что карбен-бораны слишком неустойчивые. Их в группе Каррана долго считали таковыми, пока я не показал, что им ничего не будет не только на воздухе, но и на воздухе в кипящей уксусной кислоте.
Бину дали другой проект. За аспирантуру он успел закончить не самый простой синтез, начать еще один, защитился в 2009 году и пошел постдоком в Гарвард. Некоторое время я проработал с ним в одной комнате и считал его самым толковым и серьезным среди наших китайцев. Он мне очень много полезного рассказал о поиске постдока: шел он в группу Киши, обязательно в Гарвард, потому что из Гарварда проще будет попасть в фармацевтическую индустрию - они туда приходят делать он-кампус интервью. И, вроде, все правильно Бин просчитал, но органиком-синтетиком его никуда не взяли, и он пошел в итоге в стартап по разработке батареек. Но парень он был умный, получил грин-карту по EB1-A (а для китайцев и индусов получить грин-карту еще сложнее, чем нам), и вот уже пару лет работает в химиком в Air Liquide в Бэй Эрии.
Но Карран не хотел так просто отказываться от карбен-борановой задумки. Он решил дать ей второй шанс во время 6-месячного саббатикала (такой полурабочий отпуск) во Франции в Université Pierre et Marie Curie (чье сокращение UPMC в University of Pittsburgh вечно путалось с местным медицинским центром, который тоже UPMC). По-французски Карран по словам французов говорит без акцента. Хотя в школе он учил латынь, а французского не знал до 35 лет. Он рассказывал, что случайно оказался на несколько месяцев в швейцарском Базеле рядом с французской границей, от нечего делать стал учить французский и ему понравилось.
В общем, он быстро нашел общий язык с французскими коллегами. Сделали теоретический расчет для энергии связи B-H в карбен-боранах, и она оказалась близкой к энергии связи Sn-H, то есть в теории все работало: карбен-бораны должны были оказаться такими же замечательными донорами водорода как и “оловяшка” (забегая вперед, скажу, что в реальности все эти расчеты оказались фуфлом, ошибка в константах реакции оказалась в два порядка). Оставалось еще раз попытаться их синтезировать. Эта почетная обязанность легла на тайваньскую постдокшу Шау-Хуа.
Для Шау-Хуа это уже был третий постдок. Когда все ее друзья ломанулись в заграничную аспирантуру, Шау-Хуа решила, что она маленькая и глупая по сравнению с ними, и получила ПхД на Тайване. И решила, что она все равно маленькая и глупая и пошла делать на Тайване же постдока. Потом еще одного. И, наконец, к 30+ годам решилась отправиться заграницу (а без этого ей сложно было бы стать тайваньским профессором) - во Францию. Потом она сделает по сути 4-го постдока в Питтсбурге, работая в лабе рядом со мной над карбен-боранами. Скажет, что в плане оснащения лаб Франция и США далеко отстали от Тайваня и вернется на родину руководителем группы в их Тайваньском институте здоровья. И вообще она была редкостной патриоткой. Когда я спросил ее про одну надпись на китайском, может ли она прочитать ее и перевести, она ответила, что может, но не будет, потому что это неправильный китайский (Simplified, а не принятый на Тайване Traditional). Забавно было смотреть, как ее бесят наши китайские аспиранты-ватники, которые по всей лабе развесили символы Олимпиады в Пекине 2008 года. Говорить по-китайски она с ними, кстати, вполне могла.
И вот Шау-Хуа, предупрежденная, что карбен-бораны неустойчивы, их быстро и легко получила (руки у нее были хорошие), но обращалась с ними бережно. Они успешно восстанавливали ксантаты в условиях радикальных реакций.
Это был успех и статья в JACS, на которую я дал ссылку в начале истории. Ее даже одним абзацем упомянули в C&EN - единственная подобная честь для наших карбен-боранов. Шау-Хуа была первым автором. Вторым - Малика - французская аспирантка, которая потом в Париже стала первым человеком, защитившим по карбен-боранам диссертацию (на год раньше меня). Этьен делал расчеты. Луи, Эммануэль и Макс - тройка французских профов, которых надо было обязательно включать во все статьи по карбен-боранам (часто из вежливости и обязательно со звездочками, как шутил Карран: “Many chiefs, few Indians” - у Шау-Хуа потом была статья, где она единственная работала руками + 4 соавтора со звездочками). Если Эммануэль еще играл роль в обсуждении и написании статей, то Макс был, кажется, исключительно большим начальником, который выбивает деньги. И последний автор - Деннис Патрик Карран, конечно же.
Летом 2008 года он вернулся в Питтсбург и привез с собой работающий карбен-борановый проект, желание насаждать его в Новом Свете и постдочку Шау-Хуа. Я же заканчивал свой первый год аспирантуры с почти нулевым результатом по проекту, который мне назначил Карран перед своим отъездом. Меня частично извиняло то, что первые два семестра я полностью посвятил классам и преподаванию, но, вероятнее всего, это был неработающий проект. И тут Карран попросил меня отвлечься от него буквально на пару недель и протестировать карбен-бораны для восстановления одного из полученных мной соединений. Пара недель превратились в три с половиной продуктивных года.
***
Пару дней назад я случайно обнаружил, что 21 октября 2015 года о моем ПхД-руководителе Деннисе Карране появилась статья в Wikipedia. Через 34 года после того, как он начал профессорствовать в Университете Питтсбурга. Неплохая статья, с немецкой версией, но написал ее не я. Хотя бы потому, что там нет ни слова о карбен-боранах, которыми я занимался в аспирантуре.
А вместе с тем, карбен-бораны в последние годы стали самым важным, если не единственным проектом в группе Каррана. Хотя и полууспешным. Успешным в плане публикаций: начиная с первого JACS’а летом 2008 года, Curran et. al. соавторили 45 статей на эту тему. Это почти 50% всех каррановских статей за эти последние 7 лет. Но надо сказать, что Карран серьезно сбавил обороты: когда я пришел в 2007 году, в группе было почти 20 человек, а сейчас всего 5-6 и ни одного постдока. И если по ссылке сходили, то заметили, что многие разделы сайта давно не обновлялись.
Справедливости ради отмечу, что большинство этих статей готовилось и писалось в широком сотрудничестве с другими группами французских, американских, японских, немецких и британских химиков. Но даже если поделить 45 на два, то все равно будет внушительное число. Если не для Каррана (у него один только Хирш = 91), то для меня (а я попал в соавторы на 11 из этих карбен-борановых статей).
И неуспешным в плане развития первоначальных задумок. Важными синтетическими реагентами карбен-бораны не стали. Я до сих пор подписан на Google Scholar Alerts по ключевым словам “carbene borane”, “borenium” и по цитированиям на мои собственные статьи. Никакого прорыва не произошло. Поигрались, перебрали простые реакции и зашли в никуда. Ну, в химии такое сплошь и рядом бывает. Разумеется, 10 лет назад Карран надеялся на более яркое будущее для своей придумки.
Статья в Википедии правильно отмечает, что Деннис Карран - в первую очередь радикальный химик, и все его последующие проекты начинались в химии радикалов. С применения радикальных циклизаций началась его карьера в Питтсбурге. Синтез хирсутена оказался настолько популярным, что Николау включил его в первый том Classics in Total Synthesis, откуда о Карране впервые узнал я и потому включил Питтсбург в число универов, куда стоит подать в аспирантуру.
(схема тоже из Вики: https://en.wikipedia.org/wiki/Cascade_reaction)
Но проблема со всеми этими радикальными каскадами, что финальный радикал “R с точкой” часто нужно восстановить до R-H, а самым популярным донором атомов водорода является указанная на схеме “оловяшка” - трибутилтингидрид Bu3SnH (название этого вещества я никогда не мог по-нормальному сказать по-русски). А она ядовитая, вонючая, и заменить ее на что-нибудь более ласковое было давней мечтой радикальных химиков. И вроде много было предложено разных альтернатив, много статей опубликовано, но я уверен, что открой последний JACS, и если там есть синтез с Barton-McCombie deoxygenation (классической радикальной реакцией), восстанавливать будут “оловяшкой”.
В начале 90-х Карран предложил модифицированную версию этого реагента - fluorous tin hydrides (например, (C6F13CH2CH2)3SnH) - которые позволяли удалить оловоорганические побочные продукты экстракцией фторированными растворителями. Из этой идеи выросло его увлечение fluorous chemistry, другими перфторалклированными регентами. Карран создал принцип fluorous mixture synthesis (опубликовал его в Science, получил под него гранты NIH), соавторил книгу, основал компанию Fluorous Technology, чтобы торговать подобными реагентами и колонками с силикагелем с фторированными хвостами (фирма прошлый кризис не пережила и в итоге загнулась). Так и карбен-бораны возникли в его голове благодаря поискам замены для Bu3SnH.
Я представляю как примерно в 2006 году Деннис Карран наткнулся на статью Пола Раблена и Джона Хартвига (того самого, моего будущего руководителя на постдоке) "Аккуратные последовательные энергии диссоциации боранов, полученные расчетами ab initio высокого уровня". Я-то всегда считал, что грош цена любым расчетам в приложении к синтетической органической химии (поэтому не могу перевести accurate как точные). Но зерно здравого смысла в той статье было: комплексация BH3 с основаниями Льюиса уменьшает энергию связи B-H. В расчетах фигурировали вода, амины, фосфины. И действительно в 1998 году Дерек Бартон (тот самый из Barton-McCombie, и вообще Нобелевский лауреат и очень уважаемый мной химик, так как он открыл много одновременно простых и полезных реакций и концепций) опубликовал статью об использовании фосфин-боранов в качестве реагентов для радикального восстановления (но и эту статью все уже забыли).
“Что если взять вместо фосфинов карбены?” - подумал Карран. N-Heterocyclic Carbenes набирали популярность с того момента, как Ардуенго опубликовал способ их простого получения в 1991 году. Заменить фосфин на карбен - стало потом классическим приемом в моей аспирантской работе: брал реакции известные для фосфин-боранов и проверял, что будет в аналогичных условиях с карбен-боранами. В конце концов, Роберт Граббс такой небольшой заменой фосфина на NHC получил катализаторы Граббса 2-го поколения (а через 10 лет и Нобелевскую премию). Катализаторы 1-го поколения были бы слишком неактивными, чтобы по-настоящему заинтересовать полных синтетиков. Мое мнение, что и за свободные карбены стоит тоже Нобеля дать когда-нибудь.
Карбенов в расчетной статье не было, но сами соединения NHC-BH3 были синтезированы немцами еще в 1993 году безо всякого намека на применение. Тогда все бросились получать комплексы N-гетероциклических карбенов со всеми элементами Периодической системы. А тут у Каррана была ясная практическая идея с теоретическим обоснованием. Оставалось только получить карбен-бораны и проверить. Задание было поручено китайскому аспиранту Бин Суи.
И у Бина ничего не получилось. Он даже не смог синтезировать карбен-бораны. Потом нам это казалось смешным, странным. Через много лет я даже интереса ради нашел его лабораторные журналы на полке в общей комнате, полистал, но так и не понял, почему у него не сработали реакции, которые потом у нас успешно делали андеграды, только что пришедшие в химическую лабораторию. В общем, продукта Бин не выделил и решил, что карбен-бораны слишком неустойчивые. Их в группе Каррана долго считали таковыми, пока я не показал, что им ничего не будет не только на воздухе, но и на воздухе в кипящей уксусной кислоте.
Бину дали другой проект. За аспирантуру он успел закончить не самый простой синтез, начать еще один, защитился в 2009 году и пошел постдоком в Гарвард. Некоторое время я проработал с ним в одной комнате и считал его самым толковым и серьезным среди наших китайцев. Он мне очень много полезного рассказал о поиске постдока: шел он в группу Киши, обязательно в Гарвард, потому что из Гарварда проще будет попасть в фармацевтическую индустрию - они туда приходят делать он-кампус интервью. И, вроде, все правильно Бин просчитал, но органиком-синтетиком его никуда не взяли, и он пошел в итоге в стартап по разработке батареек. Но парень он был умный, получил грин-карту по EB1-A (а для китайцев и индусов получить грин-карту еще сложнее, чем нам), и вот уже пару лет работает в химиком в Air Liquide в Бэй Эрии.
Но Карран не хотел так просто отказываться от карбен-борановой задумки. Он решил дать ей второй шанс во время 6-месячного саббатикала (такой полурабочий отпуск) во Франции в Université Pierre et Marie Curie (чье сокращение UPMC в University of Pittsburgh вечно путалось с местным медицинским центром, который тоже UPMC). По-французски Карран по словам французов говорит без акцента. Хотя в школе он учил латынь, а французского не знал до 35 лет. Он рассказывал, что случайно оказался на несколько месяцев в швейцарском Базеле рядом с французской границей, от нечего делать стал учить французский и ему понравилось.
В общем, он быстро нашел общий язык с французскими коллегами. Сделали теоретический расчет для энергии связи B-H в карбен-боранах, и она оказалась близкой к энергии связи Sn-H, то есть в теории все работало: карбен-бораны должны были оказаться такими же замечательными донорами водорода как и “оловяшка” (забегая вперед, скажу, что в реальности все эти расчеты оказались фуфлом, ошибка в константах реакции оказалась в два порядка). Оставалось еще раз попытаться их синтезировать. Эта почетная обязанность легла на тайваньскую постдокшу Шау-Хуа.
Для Шау-Хуа это уже был третий постдок. Когда все ее друзья ломанулись в заграничную аспирантуру, Шау-Хуа решила, что она маленькая и глупая по сравнению с ними, и получила ПхД на Тайване. И решила, что она все равно маленькая и глупая и пошла делать на Тайване же постдока. Потом еще одного. И, наконец, к 30+ годам решилась отправиться заграницу (а без этого ей сложно было бы стать тайваньским профессором) - во Францию. Потом она сделает по сути 4-го постдока в Питтсбурге, работая в лабе рядом со мной над карбен-боранами. Скажет, что в плане оснащения лаб Франция и США далеко отстали от Тайваня и вернется на родину руководителем группы в их Тайваньском институте здоровья. И вообще она была редкостной патриоткой. Когда я спросил ее про одну надпись на китайском, может ли она прочитать ее и перевести, она ответила, что может, но не будет, потому что это неправильный китайский (Simplified, а не принятый на Тайване Traditional). Забавно было смотреть, как ее бесят наши китайские аспиранты-ватники, которые по всей лабе развесили символы Олимпиады в Пекине 2008 года. Говорить по-китайски она с ними, кстати, вполне могла.
И вот Шау-Хуа, предупрежденная, что карбен-бораны неустойчивы, их быстро и легко получила (руки у нее были хорошие), но обращалась с ними бережно. Они успешно восстанавливали ксантаты в условиях радикальных реакций.
Это был успех и статья в JACS, на которую я дал ссылку в начале истории. Ее даже одним абзацем упомянули в C&EN - единственная подобная честь для наших карбен-боранов. Шау-Хуа была первым автором. Вторым - Малика - французская аспирантка, которая потом в Париже стала первым человеком, защитившим по карбен-боранам диссертацию (на год раньше меня). Этьен делал расчеты. Луи, Эммануэль и Макс - тройка французских профов, которых надо было обязательно включать во все статьи по карбен-боранам (часто из вежливости и обязательно со звездочками, как шутил Карран: “Many chiefs, few Indians” - у Шау-Хуа потом была статья, где она единственная работала руками + 4 соавтора со звездочками). Если Эммануэль еще играл роль в обсуждении и написании статей, то Макс был, кажется, исключительно большим начальником, который выбивает деньги. И последний автор - Деннис Патрик Карран, конечно же.
Летом 2008 года он вернулся в Питтсбург и привез с собой работающий карбен-борановый проект, желание насаждать его в Новом Свете и постдочку Шау-Хуа. Я же заканчивал свой первый год аспирантуры с почти нулевым результатом по проекту, который мне назначил Карран перед своим отъездом. Меня частично извиняло то, что первые два семестра я полностью посвятил классам и преподаванию, но, вероятнее всего, это был неработающий проект. И тут Карран попросил меня отвлечься от него буквально на пару недель и протестировать карбен-бораны для восстановления одного из полученных мной соединений. Пара недель превратились в три с половиной продуктивных года.